给大脑喂药

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在人体的各个器官中,大脑总是显得有些特立独行。甚至当它患病时,治疗的药物也要多费一番周折才能接近它,这是因为在血液和大脑问,有一道独特的免疫屏障——血脑屏障。它保护着大脑不会轻易受到感染。但现在,研究人员正设法绕过血脑屏障给大脑供药,以治疗神经疾病。罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)刚刚向大鼠的血液里注入苯胺一种用在蓝色牛仔裤上的染料。几年来,这位免疫学家一直在尝试细胞染色的方法,以便使细胞在显微镜下更为清晰可见。苯胺的效果看上去前景乐观。很快,火鼠的所有肌肉、血管和器官都染上了深深的靛青色。但耐人寻味的是,中枢神经系统——即脑和脊柱,却丝毫未受影响。
那是1885年。埃尔利希在柏林慈善医院里进行了这个实验,为血脑屏障(blood-brain barrier)的存在提供了最早的证据。血脑屏障是一道至关重要的屏障,它可以控制血液里的哪些分子能否进入中枢神经系统。氧分子、糖、氨基酸被获准通过,大多数化合物却被阻挡在外。如此一来,大脑便可以在一个其他器官所不具备的安全环境下工作了。这非常重要,因为空气、水和食物中的物质,还有毒素,甚至身体本身的衙尔蒙,都会严重削弱大脑的功能。它们如果轻易进入大脑,那么将引起精神错乱。
然而,在治疗大脑疾病时,这个精密的防御系统却成了令人烦恼的障碍,几乎没有什么药物能通过这道封锁线。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的医学教授威廉·帕德里奇(Willian Pardridge)指出,98%对中枢神经系统有作用的药物都无法进入大脑。由于不能接近病灶,药物在与脑膜炎、狂犬病、肿瘤、阿尔茨海默病和多发性硬化症的对抗中鲜有用武之地。但是,随着科学家们逐渐摸清血脑屏障接受与阻碍物质通过的规律,他们已经开始设计能使药物“溜进”屏障之内的方法。

不可逾越


要看到血脑屏障很不容易。它并不是一个位于头颅底部的筛子或包绕着脑和脊柱的封膜,而是一层特殊的、紧密地结合在一起的细胞。它们像毯子一样铺在所有延伸到脑和脊柱里的细小血管内壁上。这些内皮细胞(endothelialcell)就像肩并肩的卫兵,只允许某几种分子从血管里进入神经细胞的领地。
1967年,美国哈佛医学院的托马斯·里斯(ThomasReese)和莫里斯·卡尔诺夫斯基(Morris Karnovsky)让血脑屏障在电子显微镜下第一次现出原形。他们发现内皮细胞紧密地排列在血管壁上。坚固的蛋白质把每个内皮细胞和周围的细胞相连,并填塞了细胞之间的空隙,这样就没有什么东西可以从细胞之间穿过了(在其他器官的血管中,内皮细胞排列疏松,物质很容易从细胞间通过)。血液中的分子进入神经组织的唯一途径,就是从内皮细胞体内穿过。

当然,大脑不能被完全隔绝,脑细胞需要营养来维持生存和正常的功能。一些十分微小的分子,如氧分子,可以扩散进入并穿过内皮细胞体。但是酒精、尼古丁、海洛因和xxx也同样可以进入大脑。大一些的分子,如葡萄糖,可以由细胞膜上有选择性地打开的“大门”进入细胞,而其他物质,比如铁,可以被包在特殊的载体里渗入细胞。
有一小部分物质,特别是xxx,在穿过血脑屏障的同时,还对它造成损坏。美国波士顿大学的药理学教授布赖恩·山本(Bryan Yamamoto)让大鼠服用xxx,而后给它们注射一种染料。这种染料在一般情况下因为颗粒过大而无法通过血脑屏障,现在却可以轻易进入大鼠的大脑。甚至在大鼠停止服用xxx10周后,新注射的染料仍然可以畅通无阻地进入大脑——xxx可以让血脑屏障长期处于可以轻易渗透的状态,使大脑暴露在各种病原体的攻击下。山本无法估计xxx的这种效果在人类体内会持续多久,但大鼠寿命中的10个星期相当于人类一生的5年～7年。 还有一些病毒和细菌(例如狂犬病、脑膜炎和霍乱病毒),能够攻击内皮细胞上的蛋白质,以此骗过血脑屏障,强行打开膜上的“大门”。这会导致脑组织发炎,十分危险。不过至少还存在着一个积极的效果:肿胀使血脑屏障的封锁减弱,让免疫细胞更容易通过,从而可以对抗感染。

在多发性硬化症中,这个机制却失控了。大量免疫细胞涌入大脑,加剧了炎症反应。因此,多发性硬化实际上是血脑屏障疾病:只有当免疫细胞突然像潮水般穿透屏障时,它们才有机会攻击包绕着神经的髓鞘。这些髓鞘把神经相互隔离开,使后者能够迅速而准确地传导信号;一旦髓鞘遭到破坏,神经冲动就会变得不稳定且有破坏性。

特洛伊木马

许多能够治疗脑疾病的药物仅仅因为太大,而无法像xxx和海洛因一样悄悄潜入大脑。较小的药物分子却又被另一种免疫防御措施拒之门外。这种叫作“外排泵”(exportpump)的防御机制可以捕获正在穿越内皮细胞的“外来”分子,并把它们挡回血管之中。于是科学家们就想方设法让药物绕过外排泵的堵截,或者干脆使它们暂时失灵。
德国汉诺威兽医大学的研究人员已经设计出了阻断分子,它可以结合在控制外排泵的蛋白质上,使这种蛋白质不能启动外排泵。这种阻断物让大鼠的血脑屏障更容易渗透。在癫痫病人身上的初步测试结果显示,与外排泵过度活跃有关的抽搐发作次数减少了。
然而,这种方法有一个根本缺陷。在阻断了脑中外排泵的同时,身体其他器官中的外排泵也一起被阻断了,使这些器官暴露在原本会被排除的有害物质面前。因此,德国海德堡大学药物及分子生物技术研究所的格特·弗里克(Gert Fricker)正在尝试一个全新的方案:给药物设计伪装。
弗里克和他的团队正在精心制作微小而中空的颗粒,这些所谓的脂体(1iposome)能像特洛伊木马一样,带着药物穿透屏障。这种油脂(即脂肪复合体)做成的颗粒可以携带着其中的药物,穿过包围着脂质细胞膜的内皮细胞。他还将天然抗体附加在脂体外侧,使它能结合细胞膜上的受体,再由受体把脂体带入并穿过细胞。加利福尼亚大学洛杉矶分校的帕德里奇也以相似的方法获得了成功。曾在哈佛医学院担任生物医学研究员的维克托·夏修华(victorshashoua)也已经借用脂肪酸,把多巴胺(dopamine)带入了大脑。多巴胺是一种神经递质(neurotransnlitter),它的缺乏引起了一些严重的大脑疾病,比如帕金森综合征。
医生们已经利用了这样的特洛伊木马——有时又叫“药物的士”(drug taxis)——把药物输送到其他器官,例如用于治疗胃癌。对于在脑中的应用,目前还只局限于动物实验;针对人类的临床研究还在筹划中。
弗里克的团队同时还与纽约三角科技园的美国国家环境健康科学研究所合作,开发烷基甘油(alkylglycerol)的用途。这些分子在脂质和水中都可溶,并且在进行过的测试中,成功地携带着化学治疗剂穿过了血脑屏障。烷基甘油可以打开血脑屏障,让药物顺利通过,仅仅几分钟后,这道屏障便会自动重新封闭。其中的机理还不得而知,但这样的短期开启屏障降低了有害物质随之进入大脑的风险,不会产生xxx造成的长期后果。在加利福尼亚大学洛杉矶分校和美国俄亥俄州立大学进行的实验中,抗癌药物被注入大鼠的血液,而烷基甘油可以仅仅打开脑癌附近血管中的血脑屏障,让药物到达病灶。
这些研究进展和其他成果使科学家们希望,有朝一日能够采用多种方式来驾驭血脑屏障。相信在那些治疗的情况下,大脑是不会介意被我们愚弄。