承载期望的“星”：星形胶质细胞

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星形胶质细胞是大脑的重要组成细胞之一，其数量几乎占到大脑总细胞数的50％。然而，在1846年德国解剖学家菲尔绍（R. Virchow）首次描述了胶质细胞之后的很长一段时间里，星形胶质细胞连同它的其他族类都被生命科学界大多数人所忽略，人们仅仅将胶质细胞群视为侍奉神经系统的“贵族”——神经元的“仆人”。然而，现在它正在以独特的魅力吸引着生命科学家的兴趣，承载着无数的科学期望和关注，成为充满魅力的“明日之星”。不久的将来，它会成为人类认识自身大脑和攻克神经系统疾患的一把不可或缺的钥匙。



    从认识人脑开始：

    星形胶质细胞最初的定义

　　作为地球上最具智慧的种群，人类自其文明诞生以来就从来没有停止过对自己的探索，其中何为思维与智慧的器官曾是一个困扰人类很久的难题。中国古代医学著作《黄帝内经》对脑作出的解释“脑为髓海”、“属奇恒之府”虽有一定的正确性，但它错误地认为“心主神明”，即认定心脏为思维的器官，这从根本上曲解了智慧的功能定位，并否定了脑的作用。2世纪，古罗马时期的盖伦（Galen of Pergamum）提出“大脑是心智的器官”，这大概是有史可循的人类对脑功能的第一次正确定义。但由于当时缺乏直接的证据，这一论断在其后1500多年中一直被视为妄言，始终无人问津；直至17世纪脑解剖学出现后，才逐渐使它被人们所接受。也可以说从那时开始，对人脑及人类神经系统的研究才开始进入一个系统和规模的阶段，神经科学或者说脑科学开始一步步登上生命科学的舞台。

　　历经18、19世纪的有所发展和20世纪的蓬勃兴起，神经科学渐渐将它的研究热点聚焦在细胞层面。伴随生命科学技术的不断进步，人们得以认识神经系统由两类细胞组成，即神经元和神经胶质细胞（neuroglial cell或glia）。其中神经元被认为是思维与智慧的细胞基础，即它承担了信息传递的任务；而所谓胶质（glia），最初取自希腊语glue，意即胶水，可见传统观点认为胶质细胞仅仅是将神经元“粘”在一起，是神经系统的网络支架和填充而已。

　　这些神经胶质细胞广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统。星形胶质细胞是中枢神经系统中体积最大、数量最多、分布最广的一种胶质细胞。最初对它的命名可能基于其具有大量的由胞体向外伸出的放射状突起，外观宛如光芒四射的星星。这些突起长且有分支，伸展充填在神经元之间及神经元的突起之间，而与神经元如此亲密的分布也为星形胶质细胞发挥一系列生物学功能提供了可能性。这些突起的终末部分膨大并参与构成血脑屏障，起到了保护神经组织和从血液中摄取营养物质的作用。

　　需要指出的是，星形胶质细胞的突起不同于神经元的突起。每个神经元都有一个伸展着的长长的轴突，它携带电信号到末端，触发化学信号分子（神经递质）释放，这些递质通过很窄的细胞间隙（即突触间隙）过度到邻近神经元的树突或胞体上，与其上相应的信号接收装置（受体）结合，最终完成信息的传递；而对于星形胶质细胞来说，它的突起无轴突树突之分，也不具备通过上述电化学形式传递信息的功能。这一特质一度使科学家认为星形胶质细胞没有参与信息处理，而只有神经元才是脑学习、记忆功能的基础。在这种观念的指引下，19世纪末至20世纪前期神经科学家将大部分的热情和精力都投入到神经元的研究中，这使得在近50年的时间里，科学家几乎放弃了对星形胶质细胞及其他神经胶质细胞的深入研究。这样，星形胶质细胞在被发现后不久就被大多数人忽视了。



    接踵而至的新发现

　　成长中的神经科学适逢新科技革命浪潮（始于1940年代末）的到来。这次革命给整个世界带来的不仅是技术上的革新，更重要的是科学理念的转变和意识层面的自我再认知与调整。在自省的过程中，神经科学家开始更加科学地把神经系统中的各类细胞作为一个共存群落来看待，也用更具理性的态度开始重新认识星形胶质细胞这一神经系统中的巨大细胞族群，同时新理念催生的技术革新与成熟应用则成为人们认识这颗“明日之星”的强兵利器，一度被忽视的星形胶质细胞逐渐展示出它在神经系统中的风采。

　　1964年，美国哈佛医学院的库夫勒（S. Kuffler）和波特（D. Potter）首次发现存在于心肌细胞之间的特殊细胞间连接方式——缝隙连接，也存在于星形胶质细胞之间及它与其他胶质细胞之间[1]。这种特殊的连接借由胞膜上的镶嵌蛋白组成直径较大的多个孔道，不同细胞间的孔道对合，从而将超大数量的星形胶质细胞连接成所谓的“合胞体”，即通过广泛的联通使无数星形胶质细胞组成一个对外界变化做出快速反应的统一体，也有人称之为胶质网络。网络的形成使得星形胶质细胞群可以协调一致，高效发挥调节局部离子环境、参与信号分子转导过程等诸多作用，而这些作用是保证神经系统正常运转所不可缺少的。目前对缝隙连接的后续研究仍在不断进行之中，这一特殊结构的存在对于神经系统的重要性与合理性正一步步被揭示出来。

　　1969年，美国斯坦福大学的伍福廉（L. Eng）首次阐明了已分化星形胶质细胞内一种名为胶质细胞源性纤维酸性蛋白（glia fibrillary acidic protein，GFAP）的氨基酸组成[2]。它是星形胶质细胞“细胞骨架”的成分之一，最基本的功能是保持细胞形状与结构的稳定性。利用分子生物学技术手段，人们进一步发现了GFAP的多功能性。首先，相对成熟的星形胶质细胞会含有更多量的GFAP，因而GFAP可以作为星形胶质细胞成熟的特异性标志；其次，当中枢神经系统受到损伤时，星形胶质细胞会处于一种“激活”的状态，其形态数量及生物学功能都发生改变，尤其GFAP含量会有快速而显著的增高。因而它成为鉴别激活的星形胶质细胞及研究其作用的重要标志蛋白；另外，近年来利用基因敲除动物为模型进行的实验，陆续提出和证实了更多GFAP可能存在的功能，如GFAP参与生物节律的形成、参与学习记忆过程等。对这一关键蛋白的研究说明星形胶质细胞通过调控其特异蛋白的表达参与中枢神经系统的多项重要生理病理过程。

　　以上所述是星形胶质细胞中具有代表性的特有蛋白质组成与结构。从细胞分化的角度讲，高度分化的神经元在功能上表现其专一性（即传递信息）的同时必然丧失了另一部分功能，这其中有些功能是维持神经系统微环境或神经元本身生存所必须的，这时的神经系统自然会发展能够代替行使这些缺失功能的神经细胞——星形胶质细胞便是这些细胞中最重要的一种，这一点从它与神经元的代谢协作上可以更清楚地看出来。

　　一般人的脑重量虽仅占体重的2%～3%，但脑耗氧量却占到了人体耗氧总量的20%～25%之多。脑能量代谢的速度非常快且对能量依赖程度非常高，然而因为神经元本身的高度分化，使得它不能独立完成能量代谢转换过程。星形胶质细胞含有神经元没有的葡萄糖和氨基酸代谢中的关键酶分子，可以辅助完成神经元不能单独完成的代谢步骤；再加上它们密切分布于神经元周围，通过与神经元之间形成一定的代谢循环通路，它们自然而然成为神经元能量来源的保证和代谢顺利进行的基础。从这种意义上来讲，星形胶质细胞群像是中枢神经系统的“肝脏”，不仅保证脑内能量的获取，还能及时促进代谢产物转化、防止有害中间产物堆积，对维系神经系统的正常运转有着决定性的重要意义。



    爱因斯坦大脑给出的启示：

    与智慧相关

　　爱因斯坦（A. Einstein）去世之后，他那颗堪称世上最聪明的大脑被人取出进行研究，以期发现其智慧的真正原因。结果着实令人惊奇，爱因斯坦的大脑并非像人们想当然的在体积和重量上异于常人或是具有更多的神经元。相反，美国加州大学的神经解剖学家戴蒙德（M. Diamond）在爱因斯坦大脑的左顶叶，即负责高级认知功能的联络皮层中发现了异常丰富的胶质细胞，这一指标远远高出常人的水平。这是偶然的现象抑或是昭示着神经胶质细胞与智力水平的直接相关性？据相关研究，似乎生物进化程度越高，其脑内的胶质细胞所占的比例就越大，例如果蝇的胶质细胞量占脑细胞总量的25%，小鼠中的比例为65%，而在人类则高达90%。如此看来，说“神经胶细胞的比例可以反映智慧水平”也未尝不是一个科学大胆的推测！

　　如前所述，早先的神经科学研究认为星形胶质细胞没有参与大脑信息传递，直至近十几年对星形胶质细胞的研究再次如火如荼地展开后，终于发现在信息传导加工的过程中，星形胶质细胞绝不仅仅是一个“观众”。

　　在神经元发育的“幼年”时代，星形胶质细胞像保育员一样呵护神经元的成长和突触结构的形成。将哺乳动物的神经元和星形胶质细胞共同体外培养，发现神经元的树突和轴突均正常发育；而如果单独培养神经元，则它的树突形成发生障碍。平行的另一项实验发现如果使低等动物果蝇星形胶质细胞内的一种关键基因突变，其星形胶质细胞会大量死亡，继之许多神经元也会发生死亡。这些实验说明星形胶质细胞对神经元的发育生存必不可少，而美国斯坦福大学巴雷斯（B. Barres）教授研究小组的发现则直接证明了星形胶质细胞在信息传递中的作用。巴雷斯的研究小组在1997年证实了星形胶质细胞能使神经元间的信息传递加强[3]。后续的其他相关研究相继支持了这一观点，并发现了星形胶质细胞增强突触信息传递效能的机制，以及星形胶质细胞的存在可使突触数量上调7倍。突触数量的增多恰恰是学习记忆能力提高的表现。2005年，巴雷斯及其同事进一步宣布了他们的最新成果，即星形胶质细胞分泌的血小板反应蛋白（钙结合糖蛋白）促进形态正常的突触形成[4]。时至今日，星形胶质细胞促进神经元成熟和突触形成的具体机制仍在不断被挖掘，但毋庸置疑的是，它绝不是一个被动的角色。

  　在突触形成之后，星形胶质细胞是在信息要道上与神经元并肩战斗的伙伴。自从打破对星形胶质细胞认识上的坚冰之后，一些科学家开始质疑“星形胶质细胞没有信息传递功能”这个过早给出的定论。已知神经元间的电化学信息传递要借助“神经递质”的释放和“神经递质受体分子”存在而完成，且先前认为神经递质只能由神经元合成而且其受体也只存在于神经元上，但1990年代陆续发现星形胶质细胞上也存在各种神经递质受体，并且它还可以释放谷氨酸等多种神经递质。这提示星形胶质细胞虽然不具备神经元突触结构，但也可能利用化学方式进行信息传递，而且这种信息传递方式可以在相当程度上优化脑功能。早前的研究可能太过专注于神经元式的信息传递模式以致忽略了其他信息传递形式存在的可能性，从而对星形胶质细胞的信息传递能力做出“误判”。

　　近年来，倚靠各种先进技术手段的介入，对神经系统内重要的信息分子钙所作的研究引人注目。“钙波振荡”学说很好地描绘出星形胶质细胞以钙离子为媒介与神经元进行信息“对话”的过程。首先，神经元通过释放神经递质作用于星形胶质细胞上的神经递质受体使星形胶质细胞内的钙浓度升高，后者再刺激星形胶质细胞合成谷氨酸等化合物，旋即这些化合物作为信息分子反作用于神经元，促使神经元信息传递发生相应的改变。在这个信息反馈环路中[5]，神经元与星形胶质细胞二者具有协作关系。2001年英国卡迪夫大学克吕内利（V. Crunelli）的实验室进一步提出星形胶质细胞可以不依赖神经元而自发出现钙浓度变化，且这一变化同样可以引发神经元的反应[6]。此发现实在令人兴奋，这表示星形胶质细胞甚至还可能自己发出指令调控神经元的信息传递活动！更有人提出以化学信号方式传递信息的星形胶质细胞网络可能比神经元的线性网络具有更高的效能！这方面后续的研究正在紧锣密鼓地进行着，神经科学家期待更多结果来判定星形胶质细胞与智慧的相关性，这极有可能引发一场脑学习与思维功能研究的新高潮。

　　高度发达的思维能力是人类繁衍生息和兴旺发达的源泉，也是人之为人的根本。星形胶质细胞在怎样一个程度上如何影响智慧？它与神经元在信息传递中的具体合作机制到底如何？一系列的谜题仍然有待人们去探索。



    霍金与星形胶质细胞的遭遇：

    防治疾病的钥匙

  　近年来，在神经科学各领域的研究中星形胶质细胞都已是不可或缺的一员。尤其人们发现在一连串令医学界束手无策的神经疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亚历山大病、癫痫、脑外伤、缺血性脑卒中等的发生发展中星形胶质细胞都扮演着重要的角色，逐步阐明星形胶质细胞在神经系统病理变化过程中的作用将对人类认识和最终战胜这些疾病有难以估量的意义。而谈及星形胶质细胞与疾病关系时不得不提到另一位天才物理学家——霍金（S. Hawking）。

  　这位被誉为当代“爱因斯坦”的伟大科学家因其对宇宙运行定律和黑洞理论的精辟阐释闻名于世，而给人深刻印象的还有他罹患的顽疾。在这种疾病的摧残下，他骨瘦如柴，失去了行动和说话能力，终年斜倚在电动轮椅上，只能靠全身唯一可以运动的右手拇指操作语音合成系统来与人交流。人们不禁要问，是什么样的病魔使得这位当世奇才承受如此磨难？原来，早在霍金20岁时就患上了肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。这是一种运动神经系统的退行性疾病，主要临床特点是患者全身肌肉逐渐萎缩，直至最后因呼吸衰竭而死。过去人们对该病的发病机制了解甚少，仅有的治疗药物也只能稍稍延缓疾病进程，所有的患者最终难逃厄运，以致肌萎缩性脊髓侧索硬化症一直被当作“绝症”对待。

　　今年时值霍金65岁，前不久，神经科学家终于对肌萎缩性脊髓侧索硬化症的发病机制的研究有了突破，所有的迹象均显示星形胶质细胞在该病的发病中可能扮演了重要的角色。美国哥伦比亚大学的普热德博斯基（S. Przedborski）教授和哈佛大学的埃根（K. Eggan）教授各自领导的研究小组分别发现当星形胶质细胞携带变异基因SOD1（superoxide dismutase-1）时，它将转变为运动神经元“杀手”，通过释放毒素攻击临近的神经元而促其死亡。其实，早在1993年就已经在家族性肌萎性缩脊髓侧索硬化症患者身上发现了SOD1基因的突变[7]，大家也一直把对SOD1基因突变的研究作为阐明该病发病机制的突破口。只是当时研究人员把注意力过多地集中在运动神经元上，导致此前始终没有找出“点燃”疾病的真正导火索。普热德博斯基小组和埃根小组的实验结果均发现，神经元与携带变异SOD1基因的星形胶质细胞共培养时的死亡率远远高于与正常星形胶质细胞共培养时[8 , 9]。目前他们的研究表明，作为神经元最亲密的伙伴细胞，星形胶质细胞受到损伤刺激后，发生基因水平的改变，一旦SOD1基因突变，星形胶质细胞便开始分泌“毒素因子”并通过某种途径作用于神经元促其死亡。虽然具体的“毒素因子”及其杀伤途径尚未明了，但星形胶质细胞在该病发生过程中的重要地位已然确立，这无疑对进一步研究此病的发病机制以及找出有效的治疗方法具有里程碑式的意义。笔者坚信，在不久的将来，随着星形胶质细胞在神经病理中的作用进一步被澄清，这颗冉冉升起的“希望之星”必将给包括霍金先生在内饱受疾病困扰的众多神经系统疾病患者带来福音。

　　霍金在最初研究宇宙运动理论时曾经受爱因斯坦广义相对论的启发，而他在后期的工作中又勇敢地向相对论提出挑战。两位同样伟大的科学家不仅在学术上有着紧密的联系，更是通过不同的方式与星形胶质细胞有着微妙的关系。两大哲人的例子从不同的角度明示了星形胶质细胞同神经元一样与人类生命健康休戚相关，并最终引导科学家挣脱传统观念的桎梏，摒弃在脑研究中单单注重神经元的一“元”论，重新回到两点论（即神经元和胶质细胞并无主次之分）的正确道路上来，星形胶质细胞也正由籍籍无名逐渐变成名副其实的“明星”。

    自1989年美国率先提出名为“脑的十年”的脑科学计划，并由此掀起脑科学研究在世界范围内的高潮以来，伴随细胞培养、电生理技术、免疫荧光技术、免疫组化技术、显微技术、离子成像技术及最近的基因测序技术、基因芯片技术等各种研究手段的不断成熟并联合运用于研究工作中，人们对星形胶质细胞的认识了解日益深入。这些成果或直接或间接地推动着脑形态学、脑发育学、脑功能学、脑疾病、脑损伤等各个领域的研究，并已取得了令人振奋的成果。

　　在刚刚进入的“脑的世纪”，脑科学已站在生命科学的最前沿。目前对星形胶质细胞许多热点问题的研究，如星形胶质细胞活化、星形胶质细胞与疼痛的联系、星形胶质细胞在脑损伤及修复中的作用等，正渐渐成为脑科学研究的关键问题。面对依然神秘的脑世界，星形胶质细胞这颗承载着希望的“明星”正以它独特的瑰丽光芒引领人们去探索许多未知的奥秘，帮助人们无限接近想要了解的真相。

泡泡龙哥哥

好文章，学习了！