类Smac小分子：诱导肿瘤细胞自杀

霍华德休斯医学研究所的王晓东和他的研究员们培育了一种小分子，可以将很多肿瘤细胞的存活信号转变为死亡信号。这个分子具有类似于Smac蛋白可以激发某类肿瘤细胞自主凋亡的性能。提示了类Smac分子作为肺癌和其他肿瘤的定向治疗方法将可能有效。与目前肿瘤化学疗法中应用的药物来比，这种治疗可能对正常细胞的毒性更小。

被称作“Smac”的蛋白，是线粒体派生的次要的凋亡激活剂的一种缩小形式，是细胞程序性死亡机制的一部分。当那种机制被打开，Smac就从线粒体中被释放出来，激发杀死损伤的及非正常细胞的通路。然而，肿瘤细胞可以通过阻断细胞凋亡机制，使其在Smac的死亡信号中存活下来。研究员们培育的类似Smac的小分子可以进入细胞并激发凋亡，且无需线粒体释放Smac信号即可以完成它们的破坏作用。但只有与另一种属于凋亡机制的叫做TNFα的复合物相结合的时候，这种分子才能杀死肿瘤细胞。

在《Cancer Cell》发表的新的研究中，王和他的同事发现绝大多数的人类非小细胞肺癌细胞系仅对类Smac细胞的治疗是敏感的，同时发现某些乳腺癌和黑色素瘤细胞系也仅对这种类Smac分子敏感。当研究者把这种敏感细胞接种在老鼠上并形成肿瘤后，他们发现类Smac分子可以使肿瘤退化，在某些情况下，甚至是消失。研究者的研究揭示了那些敏感细胞系产生了它们自己的TNFα，所以它们在凋亡中可以“被优先”。

TNFα信号是给肿瘤细胞提供存活信号的一个复杂通路的一部分，给肿瘤细胞提供了生长优势。但在这些敏感的肿瘤细胞系中，TNFα存活优势变成了一种致命的缺点，因为相同的通路可以被类Smac分子转换向凋亡。因此，对于一些肿瘤，我们可能可以将类Smac分子作为一种标志性治疗药物。我们可以通过把TNFα的表达作为一个标记，用来告诉我们哪种肿瘤将对类Smac分子有反应，通过运用类Smac分子把一个信号转化为死亡信号，来进行可能的肿瘤治疗。