耐药性HIV治疗获得新突破

yujian623

印第安纳州西拉法耶特市----普渡大学的研究员研制了新的分子实体，医生们现在可以应用第一个获得美国食品及药物管理局批准的药物来治疗抗药性HIV感染患者。

　　“市面上有很多种抗艾滋病毒药物，但是没有一种可以对抗抗药性艾滋病毒，”化学系、医学化学和分子药理系的教授Arun Ghosh说，“抗药性艾滋病毒所致的获得性免疫缺陷综合征的治疗难题是众所周知的，新的药物是第一个有效的控制抗药艾滋病毒复制的药物。”

　　食品及药物管理局近来批准了Ghosh教授研制的片剂型的分子实体TMC-114应用于临床治疗。新的分子实体亦可称为Darunavir，是Ghosh教授研制的一系列分子实体中的前驱药物。

　　Ghosh教授指出，早期的研究显示，最初对常规治疗有效的HIV感染患者，有近半数会在8-10个月内发展为药物抵抗，最终治疗无效。另外20%-40%的患者在诊断之初即表现为抗药，这一点提示抗药病毒可以在人群间传播。

　　今年是报道第一例AIDS患者的25周年，根据疾控中心的数字，每年有超过15，000名美国人死于艾滋病。世界卫生组织的数字估计，全球范围超过4000万的人群感染了HIV病毒。
　
　　多年来，艾滋病毒由于总是技高一筹，使治疗药物的发展一直停步不前。病毒的部分结构发生改变，快速的变异导致不断的耐药。感染抗药HIV的患者总是毫无选择，大大的降低了生活的期望值。

　　“我唯一的希望是我的研制成果可以帮助人们，缓解他们的痛苦，”Ghosh说，“我非常的感激新的分子实体可以转变为药物，能够如此快速的得到FDA的批准而应用于医疗。”Ghosh教授研制的分子实体预期今年即可以投入临床。

　　“我认为新药会对现有AIDS及HIV感染的治疗方法产生巨大的影响，”国家癌症研究院实验性逆转录病毒部门首席负责研究员、在本项研究中与Ghosh 教授合作的Hiroaki Mitsuya说。
　
　　分子实体由数组互相结合的原子群构成。这些结合的原子群具有奇特的外形：片断呈分叉状，其他原子呈环状。不同的片断具有不同的功能。

　　Ghosh教授研制的化合物选择性的保留了自然分子高效抗HIV的特点。它是现有最为普及应用的药物—蛋白酶抑制剂的变异形式。

　　蛋白酶是HIV正常复制的必须酶。蛋白酶抑制剂与蛋白酶相结合，使病毒无法自我复制。缺少了蛋白酶的辅助，HIV便不能够感染细胞伤害患者。随着活性病毒数量的减少，病人的机体逐渐提高了抗机会性感染的能力，消除了AIDS患者的死亡的主要因素。

　　Ghosh指出，目前市面上有八种蛋白酶抑制剂，极大的提高了艾滋病患者的生活质量。然而，这些抑制剂一段时间后会失去疗效，同时产生严重的副作用，并且对于抗药性HIV种群毫无办法。

　　应用Ghosh教授研制的分子实体的治疗方法，会产生相对小的副作用，因为它的服用剂量远远的小于现有的蛋白酶抑制剂。根据研究的结果，我们知道，新的分子体积小于现有的蛋白酶抑制剂的构成分子，所以更易被机体吸收及耐受。

　　“在TMC-114三期临床试验中，接受新药的大多数患者效果非常好同时副作用很小，”Mitsuya说，“这些患者的CD4细胞的总数明显增长。其中多数的患者接受了一年或更长时间的治疗，没有发现明确药物抵抗的迹象。”

　　Ghosh教授现在开始延伸他的研究，对原分子实体作一些改动，使其成为更有效的治疗方法。“我们研制的最新蛋白酶抑制剂是非常有效的，”Ghosh说。Ghosh的工作打开了通向逆转录病毒新疗法的大门。“之前，研究员们不知道如何对抗耐药性病毒，”他说，“20世纪90年代随着治疗而出现的这个难题令人十分沮丧。我们一直看不到曙光。现在，我们创造了具有崭新意义的对抗耐药病毒的蛋白酶抑制剂。它恢复了逆转录病毒治疗的信心，指引了未来前进的方向。”

　　Ghosh指出，这些新的蛋白酶抑制剂可以通过它们的有效的、持久的作用而使人们获益。“由于新药是实验室研制合成的物质，它们应该以成本-疗效的原则大量生产。保持很低的成本使其能够被传染盛行的第三世界国家的患者所接受。”

　　医学化学杂志的24期8月版和网络版都会详细的介绍新型蛋白酶抑制剂研制、合成及评估的信息。乔治亚州立大学的Irene Weber，罗沙琳德•弗兰克林医学院的Eric Walters及Ghosh研究的合作作者Mitsuya，都为本项研究做出了贡献。Mitsuya具体描述了新型分子产生疗效的特点，Walters和Weber完成了结晶试验，提供了新型分子的结构影像。

　　“获得分子结构的影像，观察抑制剂的具体工作过程，这是非常重要的，”乔治亚洲癌症联合会著名的癌症专家Weber说，“我们可以接受一个治疗手段没有明确的作用机制。然而，观测蛋白酶抑制剂作用于病毒的过程，可以告诉我们它的作用方式及作用机制，极大的鼓励我们勇往直前的与抗药性病毒作斗争。”

　　Ghosh在伊利诺斯州大学开始了新的研究工作，研制及合成一种分子实体，它可以同病毒变异后余下没有变化的部分相作用，病毒的这部分称为中枢蛋白酶。

　　“我们设计了分子实体的每一个部位，它能够作用于中枢蛋白酶，阻止病毒自我复制，”他说，“当病毒发生变异，我们的其他疗法将要失效时，分子实体可以继续发挥威力。”

　　Mitsuya说，看到新型抑制剂好的疗效及可能成为治疗HIV感染的转折点，他感到非常高兴。“它将会挽救许多的感染抗药性HIV患者的生命，”他说，“这是鼓舞人心的。”

　　Ghosh说，他希望这个方法同样可以应用于其他病毒治疗的领域，并且他现在已经投入到SARS病毒治疗的研究中。