免疫系统与生物钟的枢纽

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免疫系统改变哺乳动物生物钟基因表达，这也许是某些传染或者自身免疫性疾病常常伴随疲劳的原因。最近，研究人员发现，哺乳动物体内一种与免疫有关的蛋白会干扰生物钟基因表达、促进小鼠睡眠。详细内容刊登于本周《PNAS》。

    密歇根州立大学Mark Opp （未参与实验）评论说这项工作为解决免疫调节者影响睡眠的时间、数量和质量的方式提供了一个框架。

    微生物感染引起的免疫反应会激活肿瘤坏死因子α（TNF-α）等前炎症分子。之前的研究结果提示TNF-α容易使癌症患者、风湿性关节炎患者和睡眠呼吸暂停综合征(Sleep Apnea Syndrome,SAS)患者感到疲劳和没有生气。动物实验也证实TNF-α会增加睡眠，但其中的具体机制一直不为人知。

    为了验证TNF-α是否对生物钟有直接作用，瑞士Hospital Zurich大学Gionata Cavadini率领的研究小组对TNF-α影响生物钟基因表达的情况进行分析。

    哺乳动物的中枢生理节律振荡器（circadian oscillator）位于视丘脑下部的视交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus，SCN)，其它体细胞也含有外周振荡器维持其自身的节奏。基因转录和翻译的Interacting loops形成一个负反馈系统，后者产生一个24小时的哺乳动物生物钟。

    研究人员首先在培养细胞中发现，TNF-α抑制三种名为Period的钟基因的表达以及其通过钟基因控制的三个转录因子的表达。TNF-α只影响这些基因的表达水平，不影响基因表达的时间。

    其它工作结果显示，Period基因以及转录因子的活性依赖于某种特异的DNA序列——位于这些基因上游的E-box。转录因子与E-box序列结合，启动这些基因转录。实验证实如果E-box序列发生突变，TNF-α不能抑制转录。文章共同作者Thomas Birchler说，这些结果提示TNF-α只是对含有E-box的钟基因有影响，这些基因的活性被削弱会影响睡眠调节。

    研究人员检测TNF-α对活体小鼠的影响。实验中，受试小鼠保持正常循环——昼伏夜出——但它们在活动时间内的运动量减少，活动时间增长。体外实验结果显示TNF-α改变钟基因的表达水平，但不改变表达时间。肝脏中TNF-α下调Period的表达以及三个由钟基因控制的转录因子的表达。

    文章高级作者Adriano Fontana推测是其它钟相关基因的补偿效果将这些小鼠的生理周期维持在正常水平。“这也许能够解释为何影响多个钟基因表达的TNF-α不会导致生物钟改变。”

    美国德州农工大学（Texas A&M University-College Station）Vincent Cassone（未参与实验）说，另一种可能是TNF-α对SCN中的中枢生理节奏振荡器没有影响，只是作用于肝脏或其它组织中的外周振荡器。如果Period基因表达被抑制，“你的（生理）周期可能会有所改变。”由于研究人员未进行这些实验，Cassone推测他们所观察到的是对外周振荡器的纯粹的直接效果。

    研究作者认为TNF-α影响SCN节奏，因为他们发现结果TNF-α处理的小鼠的SCN中，一种由钟控制的转录因子有轻微地下降，然而他们没有观察其它钟基因的表达情况。

    Krueger推测，这项发现与之前关于免疫反应作用于睡眠的发现相互印证。但他同时强调：“我认为TNF对睡眠的作用不是全部依赖于激活或者抑制生理节律基因。”  

    TNF-α还控制许多其它基因的表达，其中某些很可能通过其它途径影响睡眠。Fontana说，从进化观点考虑，患病时增加睡眠有助于动物抵抗感染或者预防患病动物感染种群中其它个体，Opp推测睡眠仅仅是疾病的一种副产物，还有一些研究人员认为“我们生病时的睡眠方式有利于康复。”