多发性骨髓瘤诊治进展

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）又称浆细胞骨髓瘤，是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤。MM占所有恶性肿瘤的1％，血液系统恶性肿瘤的10％，已成为仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液系统恶性肿瘤。该病在美国每年有14400例新发病例。诊断时中位年龄男性68岁，女性70岁；男女之比1：1。我国尚无确切的流行病学资料，但发现我国MM发病年龄明显较欧美国家低。
一、临床表现
多发性骨髓瘤的临床特点是：血清中存在克隆性蛋白、肿瘤引起广泛地骨髓破坏，可造成骨痛、病理性骨折、高钙血症和贫血。反复细菌感染和肾功能不全也常出现。
多发性骨髓瘤症状中疲倦、感染、出血和体重减轻的发生率分别为82％、13％、13％和24％。1/3到2/3的患者有自发性骨痛。低于1％的患者有肿瘤性发热。诊断时有40～73％的患者Hb<120g/L。大部分患者是正细胞正色素性贫血，也可以出现大细胞性贫血。由于贫血和高球蛋白血症， 90％的患者出现红细胞沉降率升高。
M蛋白是多发性骨髓瘤的特征；97％的多发性骨髓瘤通过血或尿的蛋白电泳或免疫固定电泳可以发现完整的Ig或游离轻链。80％的患者血清蛋白电泳呈现单一的M蛋白峰，大多数患者存在低γ球蛋白血症。75％的患者尿中存在本周蛋白。其中IgG、IgA、IgD和轻链型的比例分别是52％，20％，2％和 16％。不到1％的多发性骨髓瘤是IgM型。IgG型多具有典型多发性骨髓瘤特点，IgA型易出现高钙血症和高粘滞血症，髓外浸润较常见；轻链型的特点是瘤细胞仅合成免疫球蛋白轻链而不合成重链，大量轻链从尿中排除，易出现肾功能不全，骨骼损害严重，病程进展迅速。IgD型患者发病年龄较轻，以50岁以下男性多见，易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，易合并高钙血症和肾功能不全。
1/3到2/3的患者有骨痛。骨髓瘤骨病是持续性骨痛或游走性骨痛的主要原因，经常在后背或骨盆。疼痛的部位、持续时间没有特定的特征。有时疼痛会突然发作，尤其是在有病理性骨折时。75％的患者通过X线可以发现散在的溶骨性损害，骨质疏松或骨折。最常受累的部位是骨髓中造血最活跃的部位，按常见部位的顺序依次是脊椎、肋骨、颅骨、骨盆、股骨、锁骨、肩胛骨。由于多发性骨髓瘤的骨损害是溶骨性的，传统的X线检查优于锝99骨扫描。正电子发射CT成像技术（PET）也可用于MM的分期，敏感性和特异性都在90％左右。18～30％的患者有高钙血症。
大约25％的患者诊断时有肾功能不全，主要是由于轻链或免疫球蛋白在肾小管沉积引起的小管损害。IgD型和游离轻链型的肾功能受损发生率高。其他如高钙血症，脱水、高尿酸血症和使用肾毒性药物都有可能加重肾功能损害。通过治疗可以使一半患者的肾功能好转，提示肾功能可能好转的指标有肌酐水平小于 352mmol/L，24h尿蛋白小于1g，血清钙水平低于2.75mmol/L和充分的再水化。
多发性骨髓瘤患者感染最常见的病原菌是肺炎球菌，流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，占由感染引起死亡的90％。1/3患者有出血表现，可能与血小板减少、尿毒症、高黏质血症和M蛋白干扰凝血因子功能有关。
上述临床表现中，高钙血症、肾功能不全、贫血和骨损害（词首字母所写为CRAB）被称为终末器官损害，具体标准如下：1，高钙血症（Hpercalcemia, C），血钙水平超过正常高限0.25mmol/L或血钙水平高于2.75mmol/L；2，肾功能不全（Renal insufficiency, R），血肌酐>173mmol/L；3，贫血（Anemia, A），血色素低于正常低限20g/L或血色素低于100g/L；4，骨损害（Bone lesions, B）；5，其他，如有症状的高黏质血症、淀粉样变、反复的细菌感染（1年内超过2次感染）。
二、诊断
多发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、临床和病理3项基础上的。目前推荐WHO制定的诊断标准，确定多发性骨髓瘤的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括（1）和（2）的3个次要指标。主要指标：（1）骨髓中浆细胞明显增多，超过30％。（2）组织活检证实为多发性骨髓瘤。（3）单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现：IgG>35g/L；IgA>20g/L；24h尿中出现大量单克隆轻链>1.0g。次要指标：（1）骨髓中浆细胞增多（10～30％）。（2）血清中有单克隆免疫球蛋白，但未达到以上标准。（3）溶骨性病变。（4）正常免疫球蛋白水平降低（<正常 50％），IgG<6g/L；IgA<1g/L；IgM<0.5g/L。
多发性骨髓瘤应和意义未明的单克隆球蛋白增多症（MGUS）及焖燃型骨髓瘤（Smoldering Multiple Myeloma, SMM）相鉴别。MGUS有M成分但均低于多发性骨髓瘤的诊断标准，骨髓中浆细胞<10％且没有CRAB症状；SMM出现M蛋白达到多发性骨髓瘤诊断标准或骨髓中浆细胞>30％，但没有CRAB症状。
同时多发性骨髓瘤还应和反应性浆细胞增多症、急慢性肾功能损害、原发性巨球蛋白血症、骨转移癌等相鉴别。
三、分期及预后因素
过去，多发性骨髓瘤患者被诊断后被各种不同的系统分期，以判断其危险程度和预后。最近（2003年）美国美国血液病学会基于17个中心11000例多发性骨髓瘤的分析，提出新的国际分期系统（ISS），通过多因素分析显示对生存期具有更好的预测价值。
分期 标准 平均生存期
I 血清β2微球蛋白<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L 62月
II I、II之间 44月
III 血清β2微球蛋白>5.5mg/L 29月
细胞遗传和分子学特征作为判断预后的决定性因素的重要性不断得到重视。经荧光原位杂交或传统的G显带技术检出的染色体异常与预后的关系如下表
遗传学异常 平均生存期
t(4; 14) t(14; 16) -17p13 24.7月
-13q14 42.3月
其他异常 50.5月
四、治疗
1，不适合自体干细胞移植者的初始治疗由马法兰和泼尼松组成的MP方案是老年患者或有移植禁忌者的重要治疗方案，可使50～55％的患者获得部分缓解（PR），但只有极少患者能达到完全缓解（CR，蛋白电泳及免疫固定电泳无单克隆球蛋白，且骨髓中浆细胞<5％）。为了进一步提高疗效而不降低依从性，IFM（Intergroupe Francophone du Myelome）试验中用地塞米松替代泼尼松，并随机对照MD和MP方案的疗效，研究发现MD方案可使70％的患者获得PR，3％获得CR，而MP方案的 PR和CR仅为41％和1％。但MD方案的严重感染等副作用明显增多，同时PR的升高并没有带来更长的疾病无进展生存期和总生存期，因此认为MD方案并不优于MP方案。
从20世纪90年代末反应停（Thalidomide, T）用于治疗多发性骨髓瘤以来，发现其通过抑制新生血管形成，免疫调节等作用对复发/难治和初发多发性骨髓瘤均有一定疗效。最近由Italian Multiple Myeloma Network和IFM完成的两个III期随机临床试验中将反应停和MP方案联合组成MPT方案（反应停100～400mg/d），发现具有明显优于MP 方案的临床效果。在Italian Multiple Myeloma Network的试验中，CR和PR分别为20％和78％，显著高于MP方案的3％和57％；而且治疗反应很快出现，50％患者在开始治疗的2个月内达到 PR，平均4个月内达到最大治疗反应，克服了MP治疗反应慢的缺点。MPT方案2年无事件存活率（EFS）为54％，显著高于MP的27％（P< 0.0006）。IFM的试验中也有类似发现，MPT方案的CR、PR率，生存率等都明显优于MP方案。加用反应停后部分患者出现血液系统、神经系统、胃肠道等毒副作用，但大多都可以耐受。因此在2006年底美国血液病年会中，MPT方案被推荐为老年患者和不适合干细胞移植患者初始治疗的标准方案。
2，适合行自体造血干细胞移植（ASCT）移植者的治疗 1996年的法国IFM90试验和2003年的英国MRC试验均通过临床随机对照的方式证实ASCT可以提高多发性骨髓瘤患者的CR率，延长EFS。在 IFM90试验中，399例年龄小于65岁的初发多发性骨髓瘤患者随机接受化疗或大剂量化疗后ASCT，化疗组和ASCT组的CR率分别是14％和 38％；7年EFS分别是8％和25％；OS分别是16％和43％，两组均有显著性差异。MRC试验同样对401例多发性骨髓瘤进行随机研究，化疗组和 ASCT组的CR率分别是8％和44％，中位生存期42个月和51个月。上述多个大样本随机对照试验表明对于年龄小于65岁（一些治疗中心限定为70岁）的初发多发性骨髓瘤患者都可选择ASCT。为了采集到足够数量的造血干细胞，一般ASCT前的治疗要避免使用具有积累性骨髓抑制的药物，如烷化剂。由长春新碱、阿霉素、地塞米松组成的VAD方案或单用地塞米松是ASCT前常选用的标准方案。VAD可使5％的患者获得CR，50％达到PR；单用地塞米松的 PR为45％。ASCT前应用新药获得更高的CR可以进一步提高ASCT后的EFS和OS。Chanan-Khan在VAD方案中加入反应停，获得了 27％和CR率和64％的PR率。东部肿瘤合作组（EOCG）正在进行的一项由207例患者参与的ASCT前行4个疗程的单用地塞米松方案与反应停联合地塞米松方案进行对比的随机对照研究，联合方案的有效率位58％，单用地塞米松的有效率为42％；而口服反应停和地塞米松的联合化疗可以避免VAD方案需要静脉置管和长期输注的不便，同时加用反应停后并没有造成干细胞受损而影响干细胞的采集。
蛋白酶体抑制剂万珂（Velcade）通过特异性的作用于蛋白酶体26S亚基，抑制NF-κB的活性，减少IL-6的分泌，促进多发性骨髓瘤细胞的凋亡。在CREST、APEX等大型临床试验证实万珂对复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效后，一系列研究将此药与其他药物（如地塞米松，阿霉素和反应停）联合用于 ASCT前的初始化疗，疗效也得到证实，总体有效率高达75～100％，CR率为20～30％。而且到目前为止，尚未发现万珂对ASCT有不良影响。
3，双次ASCT Arkansas大学的Barlogie等人在其“全程治疗I”的研究中首次将双次ASCT用于多发性骨髓瘤的早期治疗。该研究的CR率为41％，总的中位生存期为79个月。随后的IFM94试验第一次将单次和双次移植进行随机对比。7年EFS由10％增至20％，总生存率由21％增至42％，同时上述两项研究还发现未能达到完全缓解或接近完全缓解（血浆单克隆蛋白下降大于90％）的患者进行第二次移植的受益最大。因此对这类患者行双次ASCT是合理的治疗方案。一项可供选择的方案是采集足够两次移植的干细胞，以保证复发时可以行二次ASCT，但目前在这种情况下行第二次移植的研究数据较少。同时由于对骨髓瘤生物学亚类的认识不断改进及针对复发患者的更有效的新药不断出现，目前行第二次移植的最佳时机尚不清楚。
4，维持治疗目前的化疗尚不能治愈多发性骨髓瘤，因此在疾病获得CR或PR后可以通过低剂量的维持治疗延长疾病缓解时间和总生存期。常选用干扰素、糖皮质激素和免疫调节剂，但目前只有少数研究比较化疗后选择其中药物进行维持治疗的效果。Alexanian等随机比较了MD方案后选择α干扰素和地塞米松进行维持治疗的疗效。结果发现两种药物维持缓解的持续时间均为10个月；在另外一个研究中，MP方案化疗后随机分为使用干扰素维持组和观察组，结果没有发现干扰素治疗的优势。同时由于干扰素价格昂贵，需要肌注等原因而不推荐使用。近期正在进行的研究比较反应停和万珂在化疗后维持治疗中的地位和作用。
在ASCT后的治疗中，已有多项研究证实干扰素维持治疗组PFS和OS无优势，因而不作为常规用药。新的以反应停为基础的疗法的效果也正在评价中。然而反应停持续治疗经常要受到其副作用的影响，包括困倦、便秘、头晕、皮疹、深静脉血栓和周围神经病变等。在最近的IFM 99-02试验中，多发性骨髓瘤患者ASCT后被随机分成不进行维持治疗组、双磷酸盐治疗组和双磷酸盐＋反应停100mg/天维持治疗组。初步分析发现三组的PFS具有统计学上的显著性差异（中位无事件生存期分别为27个月、28个月和大于38个月）。其他如骨髓抑制性化疗以及万珂＋反应停＋地塞米松在 ASCT后维持治疗中的作用正在研究中。
5，复发患者的治疗化疗或ASCT后出现疾病进展或复发的患者通常采用以最大限度的控制疾病进展和提高生活质量为目的的治疗。可选择的治疗有：重复以前有效的方案（二次 ASCT，MP等）；大剂量地塞米松；反应停单用或联合激素；烷化剂，以口服环磷酰胺为基础的方案；联合化疗（VAD等）；联合一些新药如万珂等。
在加拿大和欧洲常选择糖皮质激素和口服环磷酰胺作为挽救治疗方案。对于ASCT复发后的患者口服环磷酰胺500mg/周和强的松50mg/隔天的联合方案，使41％的患者获得PR，此方案耐受性好，骨髓抑制的发生率仅11％，药物减量后可以缓解。
蛋白酶体抑制剂，万珂，针对复发难治性多发性骨髓瘤的III期扩大试验（APEX）表明万珂在有效率和无进展时间方面优于单用地塞米松及单用反应停，1年总生存率分别为89％、66％和72％。仅经过1次治疗的患者比经过2或3次治疗反复治疗的患者效果好。万珂的主要毒性作用包括乏力、胃肠道副作用、血小板减少和周围神经病变。经过适当观察和调整剂量，这些症状大多可以缓解。
最后，清髓性异基因干细胞移植（alloSCT）可使一小部分经过挑选的患者达到治愈，但由于缺乏合适供者、受年龄限制及GVHD和其他并发症的发病率、死亡率而限制其应用。