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迄今已发现和描述了60余种生长因子及受体（表3-1）。根据它们作用的靶细胞及与它们作用有关的肿瘤类型，可以分成两大类：（1）作用于上皮、内皮和间叶细胞的生长因子，与实体性肿瘤的形成有关；（2）作用于造血和淋巴细胞的生长因子，与血液及淋巴系统恶性肿瘤的形成有关。
表3-1 主要的生长因子及其受体和作用的靶细胞
生长因子 细胞来源 作用的靶细胞 受体（R） 受体类型
第一大类:非造血细胞生长因子
上皮生长因子家族
EGF（表皮生长因子） 颌下腺 上皮、间叶、胶质细胞质细胞 EGFR PTK
布氏腺 ErbB2
TGFα(转化生长因子α) 胚胎、胎盘转化细胞 上皮、间叶、胶质细胞质细胞 ErbB3
ErbB4
血小板起源生长因子
PDGF(-AA-AB-BB) 血小板、胎盘内皮细胞 间叶、胶质、平滑肌滋养叶细胞 TDGFR-α PTK
成纤维细胞生长因子 PDGFR-β
FGF-(aFGF) 广范围正常和转化细胞 内皮、上皮、间叶、神经原细胞 FGFR-1 PTK
FGF-2(bFGF) FGFR-2
FGF-3(Hst) FGFR-3
FGF-4(Int-2) FGFR-4
转化生长因子β家族：
TGF-β1,2,3 胚胎、成年组织及培养细胞 抑制广范围的细胞增殖 TβR-I,Ⅱ, PSK
BMP2-8,GDF1-10, BMPR-1A,
Vgr-2,GDNF等 1B,Ⅱ,
胰岛素样生长因子 ??
IGF-1 肝细胞 刺激广范围的细胞增生 IGF-1-R PTK
IGF-2 多种细胞 刺激广范围的细胞增生 IGF-2-R PTK
血管内皮生长因子/血管通透因子VEGF/VPF 牛垂体，鼠肿瘤细胞，人U937淋巴瘤细胞株 刺激血管内皮细胞增生 F1t-1 PTK
KDR PTK
肝细胞生长因子 肝细腻包 肝细胞、黑色素细胞肾 HGFR PTK
HGF(分散因子) 小管细胞等 （Met）
第二大类：造血细腻包生长因子：
粒细胞-巨噬细胞集 单核、成纤维、内皮、T淋巴细胞 粒细甩、单核细甩集落、红细胞前驱细胞 GM-CSFRα CR
落刺激因子（GM-CSF）
粒细胞集落刺激因子，G-CSF 单核、内皮，上皮细胞 前髓细胞、髓细胞 G-CSFR CR
巨噬细胞集落刺激因子M-CSF(CSF-1) 单核、巨噬、间叶细胞 单核、巨噬细胞，前驱细胞 CSF-1-R(Fms) PTK
白细胞介素-3（IL-3） T淋巴细胞，脑？ 多系血细胞成熟 IL-3-R-α CR
白细胞介素-6（IL-6） 单核、成纤维、T细胞、B细胞、内皮 造血干细胞增生多系母细胞集落形成 IL-6-R CR
红细胞生成素，EPO 肾小管周边细胞、肝细胞 红细胞前驱细胞 EPO-R CR
干细胞因子，Steele factor,或称Kit配体 内皮、骨髓细胞间质细胞 髓系，淋巴系造血原始细胞，肥大细胞，红细胞前驱细胞 SCF-R(Kit) PTK
注，PTK：蛋白质酪氨酸激酶受体；PSK：蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶受体；CR：细胞因子受体
本表尚未包括干扰素（IFN）、肿瘤坏死因了（TNF）及它们的受体，也未包括G蛋白质偶联受体等
早在80年代初，发现三种v-onc与GF或其受体的氨基酸序列具有广泛的同源性，它们是：v-sis与PDGF的β链，v-erb-B与EGFR,及v-fms与M-CSF的受体。后来发现许多前癌基因编码GF或其受体、可溶性蛋白质酪氨激酶、酪氨酸激酶活化倡导 的STP中的蛋白质，或细甩核内的调节蛋白质（表3-2）。它们的突变或过度表达能引起细胞恶性转化并出现恶性表型，如：能在软琼脂培养基上生长以有生裸鼠中形成异种移植性肿瘤。编码HER-2(或称ner,或erb-B2)、TGF-α或PDGF的基因的过度表达均能引起细胞的恶性转化。TGF-α的过度表达还能在转基因小鼠中引起乳腺癌和肝细胞癌。在许多原发性人类肿瘤标本中发现高水平的GF和GFR的表达，且与患者的临床不良预后相关。如30%的表达高水平的HER-2乳腺癌患暑的预后不良；同样也与卵巢癌及肺腺癌患者的预后相关。高水平EGFR在乳腺癌、移形细胞癌及肺鳞癌中的表达也与预后不良相关。这些可能是由于高水平的GF或GFR表达所引起的自分泌或旁分泌刺激给恶性细胞提供选择性生长优势，强化肿瘤细胞的生长，使肿瘤细胞更能经受住外源性GF水平较低的环境，不需要在其环境中有特殊的GF，从而逃避生长调节机制。这种节细胞恶性转化的特征本身就足以致癌。此外，乳腺癌细胞还能产生PDGF，刺激具有PDGF受体的相邻的成纤维细胞增生 ，引起肿瘤内结缔组织形成反应（desmoplastic reaction）,支持肿瘤细胞的生长、浸润和转移。这也是乳腺癌常见的相伴特征之一。乳腺癌组织中的成纤维细胞能产生IGF-2的能力，环绕肿瘤的乳腺组织中的良性成纤维细胞能产生IGF-1。IGF-1和IGF-2均能刺激乳腺癌细胞增生。
TGF-β具有抑制多种恶性上皮肿瘤细胞侏增生的能力，这曾被引用于抗癌药物的研究。TGF-β通过诱导细胞周期G1期的停顿，促进终末期分化，或激活细胞凋亡，对细胞增生起负调节作用。曾发现许多人类肿瘤细胞株中丧失TGF-β的生长抑制作用。因此，TGF-β信号的丧失可能诱发癌症。例如在伴有微卫星体不稳定性（Microsatellite Instability,MSI）的胃肠道癌中常发现Ⅱ型TGF-β受体（TβR-Ⅱ）的突变失活，但它在伴MSI的子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌和乳腺癌中却很少见，表量TβR-Ⅱ的突变失活并非MSI的一种随机性结果，而是在胃肠道癌进展中被特异地选择的。TGF-β的信号网络在癌中也可由于Smad2和Smad4/DPC4的突变而被破坏，如在半数左右的胰腺癌患者中发现Smad4/DPC4缺失或突变，Smad2和Smad4突变和缺失也发生在相当比例的结直肠癌中，但很少发生在乳腺、卵巢、头颈部、前列腺、食管和胃的癌中，上述表明TGF-β具有抑癌基因的功能。
最近还发现几中G蛋白质α单位（包括Gαs、Gαi2和Gα12等）突变激活的致癌作用的新机制。它们与不同类型的肿瘤相关：如Gαs的点突变参与垂体分泌生长激素的肿瘤及伴甲亢的甲状腺腺瘤的发生，其突变激活的形式为gsp癌基因（gsp是指来源于G蛋白质之意），它能导致腺苷环化酶-依赖cAMP的蛋白激酶（AC-cAMP-PKA）信号途径的组成性活化，引起异常的细胞增生。Gai2的突变激活曾在卵巢的性索间质性肿瘤、肾上腺皮质肿瘤及非功能性垂体肿瘤检出，其突变活化的形式为gip癌基因（指Gai蛋白质2之意）。Gip通过其下调AC-cAMP-PKA信号途径上调MEK-ERK信号途径和促进细甩增生。Gα12的突变激活是最强的转化性Gα亚单位，它是从人滑膜肉瘤和Ewing肉瘤的细胞株来源的cDNA文库中克隆出来的转化性癌基因，称为gep癌基因（指从Ewing肉瘤文库克隆出来的）。Gα12通过活化Ras、Rac及Rho调节的信号机制而加速G1/S和G2/M期细胞周期的进行。此外，Gα12还介导抑制P38MAPK的细胞凋亡途径而促进细胞生长，故Gα12联合多种增生和抗凋亡的信号而导致强烈的致癌性转化。在自然发生的人类肿瘤中，Gα12激活突变的作用尚待研究确定。
另外，造血生长因子在恶性肿瘤发病机制及生长优势中起作用，如IL-2、IL-6和IL-7是恶性淋巴瘤和浆细胞瘤的增生因子；而GM-CSF与IL-6协同支持骨髓瘤细胞的增生。特殊的造血生长因子对相应类型白血病细胞的生长优势起促进作用。白血病母细胞可产生集落刺激因子和白介至素，并通过自分泌刺激机制在白血病的发病中起作用。造血生长因子和白介素在处理恶性血液疾病中的临床价值主要有四方面：（1）恢复正常的造血；（2）加强宿主对感染的防御性；（3）刺激和产生抗肿瘤的效应细胞；（4）用分化诱导克隆性来消除恶性细胞。关于各种GF及其受体和STP在各种肿瘤中的具体作用，将在以后各论的各章中再作介绍。
过去十余年积累的资料已确定了GF及其受体与前癌基因之间的关系（见表3-2）。最近的研究进一步指出，影响这些基因的改变可激活GF的STP，从而参与绝大多数人类癌症的发生和发展。这些研究对癌症的治疗提出了新的策略：（1）根据GF或GFR上的结合位点合成物殊的拮抗剂，以攻击GF及GFR依靠自分泌或旁分泌机制对肿瘤细胞生长的刺激作用；（2）生产能特异地中和GF活性或对抗受体过度表达的单克隆抗体来下调它们的作用；或应用高度特异的受体单抗给肿瘤细胞提供细甩毒性制剂或放射性核素以杀伤肿瘤细胞；（3）设计“分子外科”为细胞内STP提供更多的治疗靶子：如阻断酪氨酸磷酸化反应；抑制RasP21的致分裂信号及Ras癌基因的活化；干扰受体和含SH2/SH3域的信号转导调节蛋白的相互作用以及MAPK介导的STP级联反应；或使转录因子寡聚体化等，均可作为治疗的靶子。总有一天，分子肿瘤学疗法（molecular oncological therapy）将成为恶性肿瘤的重要辅助疗法。 |
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发表于 2007-7-10 15:36:21