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GF是由织细胞产生的刺激细甩生长和调节细胞活动的肽类物质，它们的要对分子质量大多为5000-50000的肽类或小的蛋白质，正常时以10-9克分子浓度起作用。它们可由微环境中某种细胞以自分泌（autocrine）方式产生并作用于同各细甩；由邻近细胞以旁分泌（paracrine）方式产生并用于不同组织类型的细胞，以调节其活动。癌细胞可产生GF，通过自分泌机制刺激其增生；或因GFR过度表达，或因其在癌细胞中被活化而使GF的致分裂信号途径（mitogenic signaling pathways）异常地活化，导致细胞生长失控。另一方面，生长抑制性信号的丧失，也可在癌细甩特征性转化表型的发生中起作用。
GF常以较大的前体分子被合成，合成后在内质网及高洋基体中经转运而表达于细胞表面；或由分子经蛋白质溶解，以可溶性分子释入细胞外环境中起作用。它们常藉结合在细胞表面的特异性受体而引起一连串的细胞内分子活动。
GF结合受体
受体大多为透糖蛋白质，分布在细胞质膜上，但偶氽也分布在细胞内。大多数GF（如EGF）作为配体（ligand）与单体的受体结合，通过透导受体的二聚体化和构型改变而激活受体。有些GF（如PDGF和NGF）本身就是由两个相同的多肽链组成的二聚体，它们可同时结合两个不同的受体分子而诱发受体的二聚体化。接着二聚体中的受体之间发生称为“自家磷酸化”的交叉磷酸化，（autophosphorylation）,见图3-1，结合后配体-受体复合物迅速被内化，内化后受体或降解、或再循环。
受体的激活
大多数肽类生长因子受体具有内在的酪氨酸激酶（tyrosine kinase,TK）活性，能使其度物蛋白质在酪氨酸残基上磷酸化。TK受体的一种常见特征为，在配体细胞外域结合受体诱发受体二聚体化及激活其胞质内TK，导致受体本身自家磷酸体及细胞内其他靶蛋白质磷酸化。
自家磷酸化具有两种重要作用：（1）可增加激酶本身的催化作用；（2)为信号途径的下游成人提供附着位点。自家磷酸化是细胞对GF刺激的通过酪氨酸激酶受体的STP中的关键事件。
细胞内信号转导途径及第二信使
细甩表面受体将与其配体结合所启动的信号，细胞内STP传递到细胞核内的转录因子，最终导致基因表达的变化。在STP中涉及许多蛋白质信号分子，其关建的反应是协调形成细胞内蛋白质-蛋白质之间的联系，作为传递信息的一种措施。
图3-1 生长因子和酪氨酸激酶受体的结合
举一典型的涉有酪氨酸激酶受体的SPT为例：配体结合受体，诱导受体二聚体化及随后的自家磷酸化，磷酸化的受体通过结合含有Src同源域SH2和SH3的适配子（adaptors也称衔接子），使几种信号蛋白质磷酸化而被激活。SH2和SH3域分别为100个和50个氨基酸的蛋白质组件。SH2域结合各种蛋白质上的含磷酸酪氨酸区，调节涉及蛋白质酪氨酸磷酸化和去磷酸化的STP；SH3域则结合蛋白质上的脯氨酸丰富工，并调节涉及细胞骨架结构和细胞形态变化的STP。含SH2和SH3域的信号转导蛋白质有两种不同类型：一种具有内在酶活性，另一种缺乏内在酶活性，起适配子作用。已知的SH2/SH3适配子蛋白质有：Shc、Grb2、Crk、Pi-3激酶的p85亚单位及Nck等。它们是激活各种STP之间的桥梁。它们与自酸化受体结合代表了细甩内STP之间的桥梁。它们与自磷酸化受体结合代表了细胞内STP的第一步。如图3-2所示，最普通的Ras-Raf-MAPK(mitogen-activated protein kinase,促分裂原激活的蛋白质激酶)信号途径，受体的自家磷酸化导致它们与适配予Shc结合，并引起其酪氨酸的磷酸化。磷酸化的Shc结合Grb2,Grb2与鸟嘌呤核酸交换因子Sos联合，
图3-2 酪氨酸激酶受体的激活和信号转导途径
Sos刺激GDP与GTP交换，使Ras上的GTP/GDP比例段向于有活性的GTP型式，Ras可与效应蛋白Raf相互作用，增加Raf的丝氨酸-苏氨酸激酶活性。Raf的活化启动一连串MAPK级联反应（cascade）。MAPK现又被称为“ERK(extracellular signal regulated kinase,细胞外信号调节的激酶)”，故MAPK途径也称“MAPK/ERK途径”。它是调节细胞民生长各方面（包括细胞增生、分化和凋亡）的最基本信号途径。典型的激酶信号途径组件至少由三种激酶组成：上游的丝氨酸/苏氨酸激酶；中间双重特异性激酶（dual specificity kinase,DSK）,它能使底物中的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基都磷酸化；下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。能使ERK磷酸化的DSK名为MEK(mitogen/estracellular-signal regulated kinase kinase,促分裂原/细胞外信号调节的酶的激酶)或简称MKK(MAP kinase kinase,促分裂原激活的蛋白质激酶的激酶)。MKK使ERK磷酸化而化活
图3-3 Ras和Raf激活ERK/MAP激酶途径
人，移入细胞核，并在核内经磷酸化而激活转录因子（如：T细胞因子、TCFs及EIK-1等），导致对生长因子反应的基因表达，产生细胞分裂和分化等生物学效应（图3-3）。
现在哺乳类细胞中已鉴定了7种这类信号组件，除了MKK1、MKK2/ERK2、MKK5/ERK5组件介导生长因子的信号外，MKK3/P38MAPK,MKK4/JNK,MKK6/P38MAK7及MKK7/JNK组件介导应激信号。不同的激酶信号途径可协作调节不同的细胞个信号反应。
此外，自家磷酸化的受体还可高亲和性地结合磷脂酶C-r(PLC-r),它能使4，5二磷酸肌醇（PIP2）降解而产生两种重要的第二信使，三磷酸肌醇（IP3）及二酰甘油（DAG）,见图3-4。前者能使储存的细胞内钙释放，并开放细胞膜上的钙通道，使细胞内Ca2+增加；后者通过增加蛋白质激酶C(PKC)对Ca2+的亲和性面反过来激洗PKC。活化的PKC也可激活Raf,因此Raf代表了两条信号途径的会合点。
图3-4 酪氨酸激酶激活磷脂酶C及其信号转导
转录
在GF刺激的细胞中有许多基因被迅速激活，包括早期生长调节基因及晚期生长调节基因，它们中有些是编码转录因子的前癌基因，如c-myc、c-fun、c-fos及c-myb等。它们产物是细胞核DNA结合蛋白质，即转录因子，它们在正常细胞增生时以高度调节的方式表达，调节生长相关基因的转录。当它们突变成癌基因时，与细胞的恶性转化有关。
细胞周期
GF激活其受体，通过STP启动细胞周期的运行，使处于静止期（Go期）的细胞受刺激而进入细胞周期的增生生期，导致细胞的有丝分裂。 |
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发表于 2007-7-8 19:19:01