改善视网膜微循环障碍的药物

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改善视网膜微循环障碍的药物

陈祖基
一、微循环概述
微循环是直接参与组织和细胞的物质代谢的体液循环动态。体液包括血液、淋巴液和组织液。各种组织和细胞的物质交换有赖于这些体液的流动，但淋巴液和组织液存在于细胞和组织间不易观察。而血液通过血管在遍布全身的组织内流动，故最具有微循环的代表性。
  微循环是血液循环系统最末梢的部分。指的是微动脉、毛细血管和微静脉。眼微循环除了角膜、晶状体和玻璃体无血管外，几乎无处不在。而微循环的形态既具有血管的共性又具有组织的特征，如视网膜和脉络膜微血管形态不同。即使同是葡萄膜，而虹膜、睫状体和脉络膜血管又各不相同。
  微循环的结构：微动脉管径约10～30弘m。各组织差异很大，如视网膜微动脉管径仅8～10／um，分支少，管壁较厚，由内皮细胞、平滑肌细胞和外膜组成。微静脉管径约15～50um，壁薄；由内皮细胞胶原纤维和薄的肌纤维组成。内皮细胞连接发育良好可有高度渗透性，为血液和组织液交换的重要场所。毛细血管平均直径7～9弘m，分支互相缠绕形成网状，由内皮细胞和周细胞及基膜构成。根据内皮细胞的连接不同，又分为四型，即连续性厚内皮型、连续性薄内皮型、开窗薄内皮型和间断性内皮型。视网膜毛细血管为连续性血管，脉络膜毛细血管为开窗型血管。
  微血管的通透性：与毛细血管的超微结构，血管两侧的静水压，胶体渗透压及物质形态和分子大小有关。不同血管结构不同，其通透性也不同。如视网膜毛细血管和脉络膜血管不同，后者为孔洞型可容大分子通过。
  微循环的调节有神经性、代谢性、体液性和肌原性。视网膜血管由交感神经支配，受刺激则收缩，多数认为是通过体液性和肌原性调节。如氧、二氧化碳pH值和代谢产物调节。二氧化碳使血管扩张，高浓度氧使血管收缩。神经递质，血管活性物质如一氧化氮、肾上腺素、儿茶酚胺等可使血管扩张和收缩。血管内皮细胞通过多种途径调节微血管的张力、血压、血流量和血流速度。如内皮细胞可分泌肾素、内皮素使血管收缩。内皮细胞表面含有多种酶，具有形成、转化和灭活多种血管活性肽的作用，还可释放多种强烈的扩血管物质如腺苷、前列环素(Prostacyclin，PGl2)等。内皮细胞可摄取和灭活组胺、去甲肾上腺素和5一羟色胺(5一hydroxyptamine，5一HT)以调节血管的张力。任何原因使内皮细胞受损，都将使内皮细胞调节血管张力的作用减弱。
  二、视网膜微循环障碍的原因
  1．由大血管病变造成
  如心脏病、心律不齐、心动过缓等。大动脉病如主动脉弓综合征、颈动脉阻塞或狭窄、动静脉窦瘘等，均可造成血液不能在血管内均匀的流动而致使血流缓慢，血流量减少，使视网膜长期供血不足。造成低灌注视网膜病变，或视网膜和神经缺血。
  2．全身性疾病
  如高血压、糖尿病、血液病，各种免疫性疾病如红斑狼疮，风湿等均可导致视网膜血循环受损。
  3．高黏度综合征
  影响血液流变性的改变。血液是由血细胞等有形成分和血浆构成。有红细胞、白细胞和血小板。血浆中有p脂蛋白、胆固醇和甘油三酯等。还有纤维蛋白原和各种球蛋白和白蛋白等。这些物质的增高或异常，均可影响血液的黏度和流动性，甚至形成血栓。如血小板聚集性增高、红细胞增多症、红细胞变形能力降低、白血病、巨球蛋白血症等，均可引起视网膜血循环障碍，导致视网膜血管阻塞。
  4．眼压的影响
  眼的微循环除受血压和大动脉压的影响外，尚受眼压高低的影响。如青光眼高眼压使血流受阻致供血不足。正常视网膜中央动脉压约为肱动脉压的1／2，大约在8kPa左右。如果眼压超过视网膜中央动脉收缩压时则视网膜和脉络膜血流均受阻，视盘血管最易受眼压增高的影响而缺血。正常眼能维持视网膜血流的最高眼压为4kPa左右，即当灌注压降低36％时，视网膜血管可自动调节，代偿超过此限时如降至63％时，视网膜血流降低视杯呈现可逆性凹陷变深，筛板血流受阻。
  5．眼局部的影响
  血管炎症如视网膜血管炎或严重葡萄膜炎，因大量渗出水肿、视网膜代谢产物致血管活性物质改变，毛细血管闭塞，造成视网膜缺血和／或视神经缺血。
  6．眼后节手术对视网膜微循环的影响
  (1)环扎术环扎带的位置是否使涡状静脉受压，涡状静脉在上下直肌两侧赤道部附近共4～6条，如果受压血液回流受阻，眼内压升高，影响视网膜和脉络膜微循环。环扎带过短或太紧，影响血液循环静脉回流受阻，眼压增高。
  (2)膨胀气体使用不当 常用气体如SF6、C2F6、C3F8、CF4等，如注入过量，气体膨胀，致眼压增高，影响视网膜微循环。膨胀气体与大气压的关系密切，有报告作玻璃体切除治疗视网膜脱离，玻璃体内注入15％C2F6，当患者眼内残留50％气体时，眼压为2-27kPa。患者驾车至海拔1 375m时，眼球剧烈疼痛视力丧失，3min内立即驾车下山症状缓解。另一例也为视网膜脱离复位手术，玻璃体内注气后，残留气体占30％，乘飞机前眼压正常，当飞机上升超过530m时，患者眼剧烈疼痛视力丧失。故膨胀气体与大气压有关。
  (3)硅油对视网膜微循环的影响 硅油可延长视网膜循环时间，有报告用荧光血管造影，检查视网膜动静脉循环时间，硅油注射眼为(2．5±O．8)s，对照组为(1．25土O．25)s(P<0.01)。另报告3例，长期硅油注入后，经荧光造影证实，视网膜动脉血流缓慢或无血流，可能硅油直接损伤血管，继而视网膜受损阻止氧弥散入玻璃体。
  (4)激光对视网膜血流的影响 有报道应用彩色超声多普勒，对25例25只眼增殖型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者，全视网膜光凝(参数：氩激光光斑500um，0.1s，800～1 000点)后，检测眼动脉血流速度，并与健康人30例30只眼对照组比较。发现患者组光凝后比光凝前眼动脉血流降低，与对照组比较光凝6个月后眼动脉血流速度降低(26.9士7.2)em／s。1年后为(25.5±7.O)cm／s，2年后为(25.7士6.8)am／s。说明全视网膜光凝使眼血流速度降低，追踪2年均无改变。尚有报道检测象限光凝后，视网膜动脉血流下降。如颞下象限光凝后，视网膜颞下分支动脉血流明显下降，范围从60％～78％。而颞上支动脉血流无变化。当颞上象限激光后，则颞上分支动脉血流下降，范围从50％～66％，而颞下支动脉血流无明显改变。另一报道应用眼振动血流描计器(ocular-oscillodynamography)，测量代表脉络膜血流的眼搏动振幅。一眼作全视网膜光凝，另一眼未治疗作对照。激光参数为氩激光，光斑500／~m，1 500点。治疗前和治疗后3周，9周测量眼搏动振幅，发现治疗眼比未治疗眼其眼搏动振幅明显降低。3周后平均降低20 %，9周后降低29．9 9，6。眼搏动振幅依赖于脉络膜血流量。振幅降低可能由于激光后，脉络膜毛细血管闭塞所致。
三、眼微循环障碍的表现
任何眼局部因素或脑循环和全身循环障碍疾病均可导致眼微循环障碍而产生下列眼病，临床主要表现可为：
(1)视网膜中央动脉阻塞；  (6)脉络膜缺血；
(2)视网膜动脉痉挛；    (7)眼前节缺血性综合征；
(3)视网膜中央静脉阻塞；  (8)主动脉弓综合征；
(4)低灌注视网膜病变；   (9)高黏度综合征；
(5)缺血性视神经病变；  (10)其他血液病所致微循环障碍等。
由于眼微循环障碍最后可产生多种并发症和后遗症主要为：
(1)毛细血管闭锁；  (5)视神经萎缩；
(2)新生血管形成；  (6)新生血管性青光眼；
(3)玻璃体出血；  (7)眼球萎缩等。
(4)视网膜脱离；
四、改善视网膜微循环的药物
(一)扩张血管的药物
这类药物可扩张脑和眼的血管，脂溶性强，易透过血脑屏障，增加局部血流；能拮抗5一羟色胺，血栓素A2(thromboxane A2，TX&)，花生四烯酸．(arachidonic acid，AA)等引起的血管痉挛，并能降低血液黏度，抑制血小板聚集，增加红细胞的变形能力及抗血栓的形成。
  (1)尼莫地平对脑血管有较强的扩张作用，增加病灶区血流。能拮抗5一羟色胺，血栓素A。，前列腺素F。。(PG F。。)等引起的血管痉挛。能降低血浆黏度，抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力及抗血栓形成。
  适应证：用于缺血性脑血管病，偏头痛，高血压，视网膜血管痉挛，视网膜静脉阻塞等。
  用法：每次10～20mg，每日3次。1周1个疗程，可用3～4疗程。
  不良反应：偶有胃肠道不适，皮肤瘙痒等。一般不与钙拮抗剂或p受体阻断药合用。
  (2)灯盏花素(Breviscapine) 是从灯盏细辛中提取的灯盏甲素和乙素的混合物。可使血管扩张，血流量增加，外周血管阻力下降以改善微循环。并有抗血小板聚集的作用。
  适应证：用于缺血性脑血管病，如脑血栓形成、脑栓塞等，视网膜静脉阻塞、低灌注视网膜病变等病程较长的病例效果较好。
  用法：肌内注射，每次5mg，每日2次。10天1个疗程，可用3～4疗程。静脉滴注，5～10mg加入5％～10％葡萄糖液250～500ml中，每天1次，10次1个疗程。可用2～3疗程。
  (3)活血素(Vasobral) 为复方麦角隐亭制剂。通过扩张血管增加动脉血流量，并能增加功能性毛细血管面积，增加末梢组织血流量；减少血小板和红细胞聚集。提高缺血组织对葡萄糖的利用，保护缺氧组织。
  适应证：用于脑血管功能不全，慢性视网膜缺血等作为辅助治疗。口服，每次2～4ml，稀释于少量水中，每日2次，餐前服。
  (4)环扁桃酯(Cyclandelate) 又称安脉生，抗栓丸。直接松弛血管平滑肌，扩张心、脑、肾和四肢末梢血管，增加血流量，促进血液循环，作用较持久。
  适应证：用于各种心，脑血管病，静脉血栓，四肢末梢循环障碍等。
  用法：口服，每次100～200mg，每日3次，餐前或睡前服用较好。
  不良反应：有头痛眩晕，胃肠道不适等。妊娠及视网膜新生血管及新生血管性青光眼禁用。
  (5)维生素E——烟酸酯 直接作用于血管，使血管扩张，促进脑和周围血压循环，持久稳定的增加血流量。对激肽酶引起的毛细血管通透性亢进，有特异性抑制作用。并能抑制胆固醇合成，促进胆固醇排泄，防止胆固醇沉积于血管壁。
  适应证：用于治疗高血压，血管硬化，微循环障碍疾病等。眼科可用于视网膜血管阻塞性疾病的辅助治疗。
  用法：口服，每次i00～200mg，每日3次，饭后服用。
  不良反应：轻微头昏，胃痛，恶心，食欲不振等。
  (二)抗血小板药物
  在正常循环血液中，血小板处于静息状态，并不黏附在血管内皮上。当血管壁损伤时，或某些疾病过程中，血小板被激活，而产生变形，黏附、聚集和释放反应。血小板与暴露的血管胶原纤维接触可导致血小板黏附，聚集在血管内壁并产生释放反应，释放二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，它使更多的血小板发生更致密的聚集，形成血栓。血小板还能释放5一羟色胺(5一HT)，肾上腺素和组胺等物质，它们对血小板的聚集起到更重要的作用，而调节血小板功能的环节很多如花生四烯酸(AA)系统，环核苷酸系统(环磷酸腺苷cyclic adenosine monophosphate，cAMP和环磷酸鸟苷cyclic guanosine monophosphate．cGMP)，肌醇磷脂系统(phosphatidylinositol system，PI)和Ca2+。抗血小板的药物应能防止并修复血管内皮损伤，抑制血小板活化以及抑制血小板黏附、聚集和释放反应，阻止血小板参与血栓形成。故抗血小板药物可分为四类：①抑制血小板花生四烯酸代谢的药物；②增加血小板内cAMP的药物；③抑制ADP活化血小板的药物；④血小板膜纤维蛋白原受体拮抗剂。
  1．抑制血小板花生四烯酸代谢的药物
  (1)阿司匹林是最常用的抗血小板聚集药。其作用机制是使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性基团失去活性，同时可抑制血管内皮细胞前列环素生成。有资料表明，低剂量阿司匹林不仅抑制血小板生成血栓素A。(TXA2)，并可抑制胶原诱导血小板聚集和释放ADP，具有较强的抑制血小板聚集的作用。口服单剂量阿司匹林，其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均9～10天的生存期。故每日口服阿司匹林25～50mg可预防血小板聚集，防治血栓形成。
适应症：对视网膜动脉阻塞何视网膜静脉阻塞等合并有血粘度增高，特别是血小板聚集增高的患者可用此药。
  用法：25mg，每天或隔日1次，长期服用者应注意患者血液黏度改变。
  不良反应：可产生皮疹、荨麻疹等过敏反应。胃肠道反应如恶心、胃部不适，出血时间延长等。
  (2)磺吡酮(Sulfinpyrazone) 作用类似阿司匹林，可抑制血小板聚集和释放作用，但作用较弱。可用于偏头痛和静脉瘘血栓形成。口服200mg，每日3次。副作用有胃肠道不适和过敏等。
  2．增加血小板内cAMP的药物
  血小板聚集功能受血小板内cAMP的调节，凡能增加血小板内cAMP含量的物质，则可抑制血小板的聚集。
  (1)潘生丁(双嘧达莫，dipyridamole) 由于能扩张血管，故最早用于抗心绞痛治疗。后来发现它能抑制血小板黏附和聚集。其抑制血小板功能的机理有三方面：①抑制cGMP特异性的磷酸二酯酶活性，减少cAMP的分解，使cAMP的水平增高；②抑制血管内皮细胞和红细胞对腺苷的摄取，以及使二磷酸腺苷降解为腺苷，因而增加腺苷浓度。腺苷再通过激活腺苷酸环化酶活性增加cAMP的生成；③刺激内皮细胞，释放内源性前列环素(pros—tacyclin，PGIz)。故能明显抑制受损血管壁上血小板的黏附和聚集。
  适应证：常与阿司匹林同用，防治血栓栓塞形成。
  用法：单用每次100mg，每日3次。如与阿司匹林联用，可减为每日100mg。为预防血栓可每日25mg。
  (2)前列环素 内源性者称前列环素(PGI2)，是强有力的血小板聚集抑制剂和血管扩张剂。PGIz能和血小板膜受体结合，启动细胞内信号，部分通过G蛋白介导，增加血小板cAMP水平，而抑制其聚集。还能使其他细胞内cAMP含量增高，引起血管平滑肌松弛，使血管扩张。
  适应证：主要用于治疗心血管病和外周血管疾病雷诺病。需静脉滴注。眼科较少应用。
  3．抑制ADP活化血小板的药物
  (1)噻氯匹定(Ticlopidine) 又称氯苄匹定，氯苄噻唑啶。对ADP诱导以及其他如肾上腺素、胶原等诱导的血小板聚集，有不同程度的抑制作用。还有一定的解聚作用，也可抑制血小板的释放反应，降低血小板的黏附性。其作用机制可能是，抑制了ADP诱导的血小板GPIIb／IIIa受体中纤维蛋白原结合部位的显露，同时也能抑制其他血小板诱导剂所引起的纤维蛋白原与膜受体GPIIb／IIIa的结合。口服后80 9，6～90％被吸收。
  适应证：用于治疗血栓栓塞性心脑血管病，糖尿病视网膜病变，血栓闭塞性血管炎等。
  用法：口服，每次250mg，每日2次。
  不良反应：有消化道症状，过敏反应，全血细胞减少等。不能与阿司匹林同用。
  (2)氯吡格雷(Clopidogrel) 是噻氯匹定的类似物，商品名为波立维(Plavix)。在体内经生物转化后，选择性、不可逆性地抑制ADP与其血小板受体的结合，以及由ADP介导的GPIIb／IIIa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。其活性呈剂量依赖关系，口服后2h即可观察到药效。其抑制血小板的作用在连续服药3～7天达到稳态，最大抑制作用可维持3个月以上。经肝脏代谢，由尿、粪便排出。
  适应证：用于治疗心血管病，如降低缺血性中风、心肌梗死等，也可用于减少冠状动脉内支架术后血栓形成，以及血栓栓塞性疾病的防治。
  用法：口服，75mg，每天1片。
  不良反应：与阿司匹林相似。如发生紫癜，鼻出血，中性白细胞减少，胃肠道反应及出现皮疹、荨麻疹等过敏反应。
  4．血小板膜纤维蛋白原受体拮抗剂
  纤维蛋白原与其膜受体血小板GPⅡb／Ⅲa的结合，是诱导血小板聚集的最后共同通路。故用药物阻断此受体将能有效地抑制血小板聚集。这些受体拮抗剂有环七肽等。
  (三)抗凝药物
  血栓形成的过程与血管壁的损伤，血液成分的改变和血液流变性的紊乱有关。正常血液循环中凝血系统和抗凝系统保持动态平衡。在血栓形成过程中，凝血因子的过度活化，抗凝机制的减弱起了重要作用。针对凝血因子的过度活化应用抗凝药，对血栓的防治有明显的效应。常用抗凝药按抗凝作用分为以下三类。
  1．维生素K拮抗药
  如华法林(Warfarin)属双香豆素类抗凝药的一种。可抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X的合成。并能影响维生素K依赖性调节蛋白C，蛋白S翻译后的修饰。
  适应证：用于血栓栓塞性血管病，支架植入者及心瓣膜病。
  用法：口服，开始时10～15mg，3日后根据凝血酶原时间或凝血酶原活性来确定维持量，其范围为每日2～lOmg，用药期间凝血酶原时间应保持在25～30s，凝血酶原活性至少应在正常值的25％～40％。眼科应用较少。
  2．凝血酶间接抑制剂
  肝素应用已超过半个世纪，为一种有效的抗血液凝固的药物。通过与血浆抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合，增加ATⅢ对凝血酶，凝血因子X。，因子Ⅸ。的抑制速度。并能削弱凝血酶活化因子V和Ⅷ的正反馈调节从而降低凝血酶的生成速率。
  适应证：用于静脉血栓栓塞，脑血管血栓栓塞，冠状动脉血栓形成。眼科以往有用于治疗视网膜静脉阻塞者。  ‘
  用法：现在有不同的肝素制剂。如法安明(Fragmin)按每公斤体重200IU给药，每日1次皮下注射，不需要进行实验室监测，每日总量不超过18 000IU。另一制剂为速避凝(Fraxiparine)是一种低分子量肝素钙盐水溶液。每天0．3ml(7 500抗XaICU)，一次皮下注射，无需实验室监测。这两种药使用相对简单而安全。
  3．凝血酶直接抑制剂
  如水蛭素为强有力的凝血酶特异性抑制剂，已有合成重组水蛭素。抑制凝血酶所有的蛋白水解作用，包括裂解纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原。对凝血酶激活因子V，Ⅷ，Ⅻ以及凝血酶诱导的血小板聚集和释放均有抑制作用。对凝血酶的非凝血作用的细胞效应也有抑制作用，包括抑制血管壁上内皮细胞前列环素、内皮素等的合成和释放。其抗栓作用优于肝素。
  适应证：用于动脉和静脉血栓的防治。
  用法：静脉注射，首次O.1mg／kg，以后每小时O.1mg／kg；静脉滴注，每次0．05～0．16mg／kg；皮下注射，每次O．1mg／kg。
  不良反应：少见。高剂量可引起出血。
  (四)溶栓药物
  溶栓药又称为纤维蛋白溶解药物。这类药物与抗血小板药和抗凝药均为抗血栓药。其作用机制是直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶。纤溶酶则能溶解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓药可分为两类。
  1．纤溶酶原激活药
  (1)组织纤溶酶原激活药(Tissue plasminogen activator，t-PA) 是一种存在于血管内皮、心脏及其他器官中的丝氨酸蛋白酶。是生理性纤溶酶原激活剂。后经基因工程技术生产成人工重组t-PA(rt-PA)。它在体外即对血浆有纤溶作用，在体内对纤维蛋白有特殊亲和力，当血栓中有纤维蛋白存在时，亲和力增加，对纤溶酶原的激活成百倍增长，并增强纤溶酶原活性，从而使血栓溶解。
  适应证：用于血栓栓塞性疾病。国内外已有报道用t-PA治疗实验性玻璃体出血和前房出血有效，也可用于治疗视网膜静脉阻塞。
  用法：全身用药可静脉滴注lOOmg t-PA，溶于注射用水500ml中，3h内滴完。前2min注入10mg，以后60min滴入50mg，后120min将余下40mg药滴完。眼科治疗视网膜中央静脉，有报告用65～100mg玻璃体内注射，部分病人视力进步，但与其他治疗效果差不多。
  不良反应：较长时间和较大剂量使用，可引起出血，故有出血性疾病者禁用。
  (2)克栓酶(Batroxobin) 是经生物工程提纯的丝氨酸蛋白酶。具有增强纤溶系统活性，促进血管内皮释放t-PA，降低血纤维蛋白溶酶活化抑制因子(plasminogen activator inhibitor，PAD的活性。
  适应证：用于微循环障碍，视网膜静脉阻塞等。
  用法：首次用10BU，溶于100～200ml生理盐水静脉滴注，以后减为5BU隔日1次。
可用1～2周。用药前和给药期间，应检查纤维蛋白原和血小板含量。
  不良反应：有药物过敏。消化道溃疡史和出血倾向者禁用或慎用。
  (3)尿激酶(Urokinase，UK) 是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶。无抗原性，故过敏反应少。其治疗原理是，在新鲜血栓中含有大量的纤溶酶原，尿激酶可进入血栓内部激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶，达到水解纤维蛋白，溶解血栓的作用。另一方面尿激酶尚可激活循环血液中的纤溶酶原，提高循环血液中的纤溶水平，使血栓表面逐步溶解。从理论上讲，血栓形成2～3天后开始机化，水分流失，6～7天后成纤维细胞增生，纤溶活力大大下降，血栓被血管内膜新生血管和结缔组织代替。故对新鲜血栓溶解迅速，有效，对陈旧性血栓效果差，故用尿激酶治疗愈早愈好。
  适应证：视网膜动脉阻塞，视网膜静脉阻塞等。各家报告用尿激酶治疗视网膜静脉阻塞的效果为57％～80％。
  用法：眼科用药剂量较小。可用4万～20万U加入250～500ml，5％～10％葡萄糖液中静脉滴注，每日1次，连用3～7天。用药期间每日定时监测纤维蛋白原含量，出血时间和凝血酶原时间。
  不良反应：引起出血和过敏。故对有出血倾向，高血压，手术后和妊娠者禁用。
  (4)链激酶(Streptokinase，SK) 是从p溶血性链球菌培养液中得到的非酶类蛋白质。也是最早和最广泛应用的血栓溶解药。它不直接激活纤维蛋白原，但通过形成1：1链激酶纤维蛋白溶酶原复合物，而使纤维蛋白溶酶原转化为活性纤维蛋白溶酶，血栓内和血浆内的纤维蛋白原均可被激活，使血栓溶解。
  适应证：血管栓塞性疾病。
  用法：用药前应先静脉给予地塞米松3～5mg，以预防过敏，然后静脉给药。首次剂量10万～20万U加入lOOml生理盐水滴注。然后10万U每小时滴注，视情况3～5h不等。
眼科近年来已少应用。
  不良反应：类似尿激酶，但因其有高度抗原性，少数病人可有发热、寒战、头痛、不适等症状。有的可产生过敏反应。
  2．去纤维蛋白原药物
  这类药物来源于蛇毒，主要作用是使血液中的纤维蛋白原减少。
  (1)去纤酶(Difibrogenase) 又称去纤维蛋白酶，是从我国尖吻蝮蛇蛇毒提纯。具有纤维蛋白溶解活性，使血浆纤维蛋白原和纤维蛋白溶解，从而溶解血栓。还可降低血液黏度，降低血小板聚集，延长凝血酶原时间和凝血时间。
  适应证：用于治疗血管栓塞性疾病如视网膜静脉阻塞，闭塞性血管炎等。
  用法：有出血者禁用，该药可致过敏，故先作皮试，用去纤酶注射液0.1ml加入O.9％氯化钠注射液，稀释至lml，皮内注射O．1ml。15min后观察，如注射处丘疹小于1cm，伪足在3个以下者为阴性，方可用药。每次O．025～O．05U／kg。用生理盐水500ml稀释，静脉缓慢滴注，4～5h滴完。5天1次，3～4次为1个疗程。
  不良反应：少数人可有头晕，乏力，过敏等。
  (2)蝮蛇抗栓酶(Ahylysantinfarctase) 是从蛇岛蝮蛇蛇毒提取的一种以精氨酸脂酶为主要成分的酶制剂。可降低血小板数量，抑制血小板聚集和黏附，降低纤维蛋白原和血脂，降低血黏度；并可扩张血管，改善微循环。
  适应证：用于治疗血栓栓塞性疾病，如视网膜静脉阻塞、闭塞性血管炎及高黏度综合征等。
  用法：用药前作皮试，方法同去纤酶。过敏者停用。每次O．008U／kg，用生理盐水或O.5％葡萄糖250ml稀释，每分钟40滴，每天1次，1～2周为1个疗程。
  不良反应：头痛，发热，过敏，出血等。有出血倾向者禁用，低纤维蛋白血症者禁用。
  (五)降血黏度药
  这类药物可降低血液黏度，改善微循环。
  (1)低分子右旋糖酐可降低血液黏度。其机理可能是：①起到扩容作用。低分子右旋糖酐具有较大的胶体渗透压，每克低分子右旋糖酐可吸水约20～25ml，如果输入10％低分子右旋糖酐500ml，可使血浆容量扩充1 500～1 750ml。血浆容量显著增加，血液就可获得稀释，从而降低血黏度。②抑制红细胞聚集。低分子右旋糖酐能明显抑制红细胞聚集，并使已聚集的红细胞具有解聚作用。其机理可能与它改变红细胞膜表面的蛋白质包被情况有关。
③抑制血小板功能。低分子右旋糖酐可使抗血管性血友病因子及纤维蛋白原减少，致血小板功能受到抑制，有利于降低血液黏度和抗血栓形成。④增加血管内皮细胞负电荷。低分子右旋糖酐能吸附于血管内皮表面，使血管内皮表面负电性增强，从而减少红细胞和血小板对血管壁的沉积，不易形成血栓。⑤增强纤溶作用。低分子右旋糖酐可降低纤维蛋白单体聚合的紧密性，使其更易被纤溶酶水解。还可中和a。一抗纤溶酶，从而使其更易被纤溶酶水解。
  适应证：用于治疗各种血栓栓塞性疾病，视网膜动静脉阻塞等。
  用法：静脉滴注，每次250～500ml，每日或隔日1次，7～14次为1个疗程。
  不良反应：偶见发热。少数患者可出现皮肤瘙痒，荨麻疹等皮肤过敏反应。
(2)血液稀释疗法 其原理是通过减少红细胞的压积，来达到降低血液黏度的方法。又分为以下三种。
①等容血液稀释疗法：是在维持总血容量不变的前提下，减少红细胞数量，以降低血液黏度。
②低容血液稀释疗法：抽取的血液除去红细胞后，仅以部分液体补充除去的血液。适用于有心力衰竭或高血压的患者。
  ③扩容血液稀释疗法：不放血，静脉输入低分子右旋糖苷，使红细胞压积降低。通过血液稀释疗法，可将患者的血液黏度从原来的高细胞压积，降低至30％～35％左右。因为30％～40％的红细胞压积其携氧能力最佳。
  适应证：用于治疗高黏度综合征，视网膜动脉和静脉阻塞。有报告治疗视网膜静脉阻塞，有效率可达80 9，6左右。
  方法：按常规肘静脉抽血400～500ml，用75～lOOml枸橼酸钠抗凝，离心15min(2 500r／min)，将分离出的红细胞去除，仅留下血浆。在离心过程中，静脉输入低分子右旋糖酐。分离完毕后将血浆输回体内。该过程应在无菌操作下进行。血液稀释疗法可每1～3天进行1次，最多3次。治疗前、治疗中和治疗后，均应检测患者血液黏度、红细胞压积及血沉等。有严重贫血者，或严重心血管患者慎用。
  不良反应：可有乏力，出汗，心悸等。
  (六)基因治疗的前景
  在溶解血栓、改善微循环的治疗过程中，某些药物的作用时间受到一定的限制。如组织纤溶酶原激活剂(t-PA)，虽然它的疗效好，但它的半衰期短，t-PA注人人体后，60％与组织纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor，PAl)内皮细胞受体摄取，使其在血中的半衰期仅为6～8min。而微循环障碍疾病需长期给药，使t-PA的应用受到很大限制。随着分子生物学的飞速发展。基因工程技术的突发猛进，用基因工程生产的药用t-PA在治疗血栓性疾病中取得了较大的成功。有人探索将t-PAcDNA导入血管内皮细胞及其他组织细胞后，t-PA基因得到有效表达，血液中t-PA活性明显增加，PAl活性降低，而且维持时间长。也有学者应用纤维蛋白单克隆抗体与溶血栓的药物连接，单抗将携带溶血栓药物特异地结合到血栓上，使溶血栓剂高度聚集于血栓部位，血栓溶解速度加快。但基因治疗刚刚起步，虽然前景广阔，还有许多理论和技术问题需要解决。相信随着基因转导和治疗技术方法的不断改进和完善，基因治疗将会得到飞速发展。
  (七)活血化瘀中药
  实验证明，许多活血化瘀中药可改善微循环。其作用是多方面的，这类药物大都有降低血小板聚集和释放反应，降低纤维蛋白原含量，抑制凝血酶活性，扩张血管，降低血管阻力，降低血液黏度，促进微循环的作用。现在已有许多注射针剂从中药提纯，用于治疗微循环障碍疾病，取得很好疗效。
  (1)普罗林注射液又称葛根素注射液。是从中药葛根中提取分离得到的一种有效成分葛根素，其主要有效成分为一种异黄酮化合物。对心血管系统有较强的活性。葛根素有明显扩张冠状血管和脑血管的作用，增加心和脑血流量，减少血流外周阻力，引起外周血管扩张，使视网膜血流速度加快，从而改善视网膜微循环。葛根素可在试管内抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集性和5一HT与ADP共同诱导的人和动物血小板聚集性。并可明显抑制由凝血酶诱导的。H一5HT从血小板中的释放，改善血液流变性。葛根素在体内分布广，消除快，不易积蓄，不良反应小。
适应证：可用于治疗视网膜动脉阻塞，视网膜静脉阻塞特别是视网膜动脉较细的患者。可改善视网膜微循环，经荧光血管造影证实，视网膜循环时间缩短，视力改善。治疗视网膜中央动脉的有效率为79．7％，治疗视网膜中央静脉的有效率为76．7％。
用法：300～400mg溶于5％葡萄糖液或生理盐水250mi中静脉滴注，每日1次，10～20次为1个疗程，可用2～3疗程。
  (2)丹参注射液是从中药丹参提取出的有效成分。体外和体内的实验证明，丹参注射液可明显抑制ADP、花生四烯酸和肾上腺素等多种诱导剂诱导的人和动物血小板的聚集和5一羟色胺(5一HT)的释放。并可抑制血小板丙二醛(MDA)的生成，增加血小板超氧化物歧化酶活性，从而抑制血小板聚集。丹参水溶性成分764-3，小剂量可促进前列环素(PGI2)合成，抑制血栓素A2(TXA2)生成。而大剂量对TXAz和PGl2生成均有抑制作用。丹参尚可扩张血管，降低血液黏度，降低红细胞压积，降低纤维蛋白原含量，改善微循环。
  适应证：可用于治疗视网膜动脉阻塞，视网膜静脉阻塞，玻璃体出血较陈旧的病例等。
  用法：10～20ml溶于5％葡萄糖液或生理盐水250ml中静脉滴注，每日1次，10～20次为1个疗程。
  (3)血栓通注射液 系从中药三七提取的有效成分三七总皂苷制成的注射液。可扩张脑血管，增加脑血管的血流量。扩张外周血管，降低血管阻力，增加外周血流量。改善微循环，并有抗血栓和抗凝血的作用及抗自由基的作用。
  适应证：用于脑血管病及其后遗症。眼科多用于治疗视网膜血管阻塞，玻璃体出血，前房出血等。可用于治疗早期视网膜静脉阻塞。治疗视网膜中央静脉阻塞的有效率为86．4％。  用法：4～lOml血栓通注射液，加入5％葡萄糖溶液或生理盐水250ml，静脉滴注，每日1次，10天为1个疗程，可注射2个疗程。也可肌内注射，每次2～5ml，每日1～2次。
  不良反应：极少，个别病人有头昏，停药后消失。
  (4)川芎注射液其有效成分为从传统活血化瘀中药川芎提取的川芎嗪。其作用是抑制血小板聚集，减少血小板f}-血小板巨球蛋白(pTG)释放和血栓素B。(TXB2)的生成，提高血浆6一酮一前列腺素F，。(6一酮PGF1a)水平。抑制多种诱导剂如ADP，胶原，凝血酶等诱导的血小板聚集。抑制血栓素A。(TXA2)的活性以防止血栓的形成。川芎嗪尚可增强人体血液内纤维蛋白溶解活性，降低血压，降低心肌耗氧量，降低血管阻力，增加冠状动脉血流量，说明川芎嗉有扩张冠状动脉的作用。
  适应证：同丹参注射液。但用于较陈旧出血，早期应用可增加出血。
  用法：川芎嗪注射液40～80mg加入5％的葡萄糖溶液或生理盐水250ml，静脉滴注，每日1次，10次为1个疗程，可注射2～3个疗程。
  不良反应：新鲜出血大量应用可致出血。
  (5)活血化瘀中药复方对于视网膜出血或玻璃体出血，也可用活血化淤中药口服。如通脉化瘀片、复方丹参滴丸、银可络、明目地黄丸等。