新型抗癫痫药物的非抗癫痫应用

牵牛花

抗癫痫药物调控多种离子通道及神经递质，因而广泛应用于诸多非癫痫性神经及精神疾病。2003年全美国神经科医师所开出的AEDs处方中有45%为非抗癫痫用途，而精神科医生96%的AEDs处方用于双相情感障碍等精神疾病的治疗。新型AEDs具有不同于传统AEDs的药理机制及较好的耐受性，近年来也逐渐应用于非癫痫性疾病的治疗。我们对新型AEDs非抗癫痫应用的神经生物基础及临床应用现状进行综述。
  一、AEDs非抗癫痫应用的神经生物学基础
  
癫痫、偏头痛及抑郁等疾病存在共病现象，因此癫痫和其他发作性疾病可以存在共同的病理生理基础。目前认为AEDs非癫痫应用的神经生物基础在于AEDs的药理效应对以上疾病共同的病理生理机制起作用。AEDs非抗癫痫效应的分子机制尚未完全明确，但有证据表明与其抗癫痫机制相似，主要通过调控电压依赖的钠离子或钙离子通道、抑制兴奋性谷氨酸以及加强γ-氨基丁酸系统的效应应从而调节神经肌肉的兴奋性。近来发现与抗癫痫机制迥然不同，具有情绪稳定作用的AEDs可以影响调节神经元结构完整性和突触可塑性的信号转导通路，这可能是对情感障碍的延迟性疗效的作用机制。
  二、新型AEDs在神经疾病中的应用
  
1、神经痛：在神经痛和癫痫模型中观察到相似的分子生物学改变是应用AEDs控制神经痛症状的生物学基础，卡马西平很早就作为三叉神经痛的一线用药广为使用。多项大样本随机对照证明加巴喷丁对带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛及混合型神经痛性障碍有良好疗效，且患者的睡眠、情绪及生活质量也有一定的改善。GBP的镇痛作用可能与其对脊髓后角突触后的一种电压门控钙通道的影响有关，美国食品与药物管理局已批准GBP作为成人带状疱疹后神经痛的对症治疗用药，在欧洲GBP广为应用于其他类型神经痛的治疗。Serpell等认为，GBP对各型神经痛的异常疼痛、闪痛、烧灼痛以及痛觉过敏等症状均有明显改善，各型神经痛可以存在共同的病理生理机制而相同的药物均有良好反应。此外，有研究提示，GBP对脊髓创伤后神经痛、Guillain-Barre综合症、幻肢痛、术后痛、恶性肿瘤痛、红斑肢痛病、多发性硬化、复杂区域性疼痛综合征、脊髓灰质炎后疼痛等也可以有一定疗效，但尚缺乏大规模随机对照试验的证实。
  
与GBP作用机制相似的普加巴林已顺利通过III期临床试验，用于神经痛的治疗并对带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛显示了良好的疗效。拉莫三嗪对人类免疫缺陷病毒感染后神经痛、卒中后中枢神经痛、糖尿病性神经痛以及难治性三叉神经痛有效，但不能明显缓解脊髓完全损伤患者的疼痛。初步研究提示，托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦和唑尼沙胺等可缓解其他镇痛剂无效的某些神经痛，但尚需随机对照实验来证实。
  
2、偏头痛：某些新型AEDs作用于Glu和GABA系统且具有潜在的神经血管效应，已试用于抗偏头痛的研究。经美国FDA批准TPM已用于偏头痛的预防治疗，GBP在临床试验中也显示良好疗效，而LTG可在一定程度上控制与偏头痛相关的先兆，但对头痛无效。Meta分析表明，AEDs预防治疗偏头痛可显著减少其发作频率，其中丙戊酸的临床证据最为充分，TPM也有良好疗效，但LTG与安慰剂无显著差别。噻加宾、LVT和ZNS等也可能作为预防用药，但尚需对照研究明确其效果。
  
3、神经肌肉病：AEDs已用于运动障碍和神经肌肉综合征的治疗，如非癫痫性肌阵挛、原发性震颤、发作性运动诱发性运动障碍以及多种类型的肌强直等。具有钠通道阻断作用的AEDs对肌强直仅有轻微疗效，这可以是由于其肌纤维异常同步放电频率远远低于癫痫灶中的神经元。发作性运动诱发性运动障碍与癫痫可能存在共同的生物学基础和离子通道缺陷，具有钠通道的阻滞作用的TPM及LTG有良好疗效。
  三、新型AEDs在精神障碍中的应用
  
1、双相情感障碍：系统性研究表明，LTG对BAD有效，其作用主要体现在急性抑制及维持治疗阶段，尤其是对抑制症状和双相快速循环的预防，而对躁狂和单相抑制无显著作用。美国精神病学指南推荐LTG作为BAD急性抑郁的一线用药和维持治疗的选择用药，LTG也是惟一经FDA批准的用于BADI型维持治疗的新型AEDs，新近有研究发现，LTG也适用于BADII型的治疗。
  
OXC对急性躁狂有效，且与卡巴西平、丙戊酸、锂剂及氟哌啶醇等药物的疗效大致相当，副作用相对较少，可能作为传统药物治疗无效的BAD的添加治疗药物。病倒报道和开放式研究提示，GBP可用于BAD急性躁狂期的添加治疗，有效率为37%~92%，而关于其对BAD混合状态和抑郁症状疗效的研究结果并不一致，长期维持治疗的资料也较少。由于GBP对惊恐障碍和社会恐怖症有较强的抗焦虑作用，因而较适用于共患焦虑性障碍BAD患者的添加治疗。初步研究提示，TPM对其他药物反应不佳的BAD作为添加治疗有一定效果，可减少急性抑郁症状，但仍须严格的对照实验来证实。
  
2、焦虑性障碍：作用于电压门控钙通道并对神经兴奋直抑制作用的GBP和PGB具有一定的抗焦虑作用。动物试验和初步的临床研究都显示，PGB具有抗焦虑和调节睡眠的作用，在II期和III期临床试验中对广泛性焦虑、社会恐怖和惊恐障碍均有显著疗效，起效忙忙碌碌且较为安全。临床经验提示，可选择GBP单药或添加治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂无效的社会焦虑障碍。
  
3、进食障碍：目前对神经性厌食的药物治疗研究较少，而随机对照试验提示，TPM对神经性贪食和暴食障碍均有一定疗效，可能作为选择用药之五，但易出现认知损害及周围神经系统不良反应。TPM不仅可以持久地减少多种药物等心理异常。此外，有个案报道称TPM可减少多种药物及心理治疗无效的睡眠相关进食障碍和夜间进食综合征患者的夜间进食行为，并有改善睡眠、减轻体重的功效。
  
总之，新型AEDs拓宽了某难治性神经精神疾病的药物选择，在精神分裂症、成瘾和戒断综合征、抽动秽语综合征和人格障碍等疾病中的应用研究也偶见报道，某些新型AEDs还具有潜在的神经保护作用。新型AEDs较传统药物耐受性好，与其他药物的相互作用较少，有利于提高患者的依从性，在传统药物无效或不适于临床尚需进一步严格设计的临床试验进行验证，并通过药管部门的审批以规范及其应用指征。