癫痫的治疗进展

牵牛花

目前，全世界约有5000万癫痫患者，发病率0.4%～ 0.8%。我国约有550多万患者，其中大约75%患者经过正规治疗后，病情得到了有效的控制，另约有25%的患者，因 用药不规范或其他医源性原因，癫痫发作未能得到理想控制，影响了生活质量。近年来，有关癫痫的治疗也取得了较 大的进展。现就其治疗进展综述如下。  
　　1  药物治疗
　　癫痫的治疗应当遵循科学的诊治原则，应做到:（1）单 一用药。也就是开始治疗时首选单药治疗，只有当一种药物达到有效血药浓度而疗效不理想，或因毒副作用而不能 继续使用时，才考虑添加药物治疗或改用其他药物治疗。 （2）宁少勿多。药物剂量应自低限开始，若不能控制发作
时，再逐渐增加用量。（3）坚持服药。不能间断治疗，一定 要在癫痫发作完全控制，脑电图正常方可考虑逐渐减少用药量，维持1～2年癫痫确实不再发作，脑电图完全正常方可终止治疗。
　　1.1  妥泰（topiramate，topamax，TPM） TPM系1-甲基-亚 乙己基-P-右旋氨基磺酸吡喃果糖，与其他一线抗癫 痫药物有完全不同的化学分子结构式，它是自然态单糖基右旋果 糖的硫代物。大多数研究表明，TPM的抗癫痫作用主要通过以下作用机制:（1）阻断钠离子通道，抑制癫痫灶的重复持 续放电;（2）增加γ-氨基丁酸A受体的活性，从而增强γ- 氨基丁酸介导的神经抑制作用;（3）阻滞海人藻酸（kanicac- id）/AMP亚型谷氨酸受体从而阻断谷氨酸介导的神经兴奋 作用  ［1］ 。同时它还有轻度钙离子阻断和碳酸酐酶样抑制作 用。该药口服后吸收迅速，18～43h达峰值，半衰期19～23h，蛋白结合率9%～17%，无酶诱导作用。成人用药剂量 25mg/d，渐增至200mg/d，每周增加25mg，分2次服用;儿童0.5～1mg/（kg·d），分2次服用。主要不良反应有头晕、困 倦、共济失调、淡漠、注意力不集中、感觉异常、焦虑、体重减 轻和泌尿系结石等［2］。伍文清等应用妥泰治疗118例癫痫 患者，分为加用妥泰组和妥泰单药治疗组，观察时间为6～27个月，平均12.7个月。结果妥泰对各型癫痫治疗的总有效率为82.1%，其中全身强直-阵挛性发作（GTCS）总有效 率为83.3%，简单部分性发作（SPS）总有效率为87.5%，复发部分性发作（CPS）总有效率为72.0%  ［3］  。孙红斌等应用 妥泰单药治疗34例全身强直-阵挛性发作癫痫患者服药24周，以治疗前3个月的平均每月癫痫发作频率与治疗后9～ 24周平均每月癫痫发作频率进行比较，并观察其脑电图的改变和药物耐药性。结果表明:单药治疗24周后有20例 （58.9%）癫痫发作频率较治疗前减少75%以上，其中9例（26.5%）在观察期间停止发作，8例（23.5%）发作频率减少 50%～74%，总有效率为82.4%;治疗后脑电图有明显改善者占56.5%，与治疗前比较差异有极显著性（ P <0.001）;无 明显不良反应。认为妥泰单药治疗全身强直-阵挛性发作 的总有效率与丙戊酸钠、苯妥英钠相近，治疗后脑电图有显 著性改善，有良好的耐受性。为全身强直-阵挛性发作单药 治疗的有效药物之一  ［4］  。
1.2  加巴贲丁（Gabapentin） 是一种人工合成的能自由 通过血脑屏障的GABA类似物，不影响GABA的代谢，也不影响Na +通道，而是与中枢神经内的神经元上的一种特殊 蛋白质结合，这种蛋白质不与其他抗癫痫药结合，存在于富含兴奋性神经递质谷氨酸的突触的新皮质区内。主要用于难治性癫痫患者的添加治疗，对自动症及局灶性继发全面 性发作特别有效，可使25%的难治性癫痫发作减少50%，对于强直阵挛性发作亦有效。但对失神发作无效，甚至可 加重发作，对光敏性、肌阵挛性发作亦无效。口服后吸收迅速，2～3h达到高峰，半衰期5～7h，全部以游离的形式存 在，75%～81%以原形由肾脏排泄，与其他药物相互作用不明显。成人剂量900～1800mg/d，分3～4次服用;儿童10 ～20mg/（kg·d）渐增至90mg/（kg·d），分3～4次服用。主要副作用有嗜睡、疲乏、头晕、体重增加等  ［5］  。
　　1.3  拉莫三嗪（Lamotrigine、利必通，lamictal，LTG）是一 种苯基三嗪类化合物。主要作用于电压依赖性钠通道，对反复放电有抑制作用，也可能作用于谷氨酸相关神经递质。 可抑制谷氨酸和天冬氨酸的抗癫痫药，能稳定突触前膜，抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放。主要用于治疗顽固性癫痫。 单独使用或作为添加治疗［6］，口服吸收迅速，1.5～4h达到高峰。55%与蛋白结合，几乎全部在肝脏代谢成葡萄糖醛 酸苷，8%以原形从尿中排泄。常用半衰期24h。成人常用量50～100mg/d，最大量400～500mg/d;儿童1～2mg/（kg ·d），每日2次。主要不良反应有头痛、失眠、复视、皮疹、恶心、不安、肝损害等。陈葵等应用拉莫三嗪治疗94例癫 痫患者，把患者分为非难治性癫痫组（58例）和难治性癫痫组（36例）将每例最后6个月的月均发作频率与基线进行 比较，并观察其副反应。结果显示总有效率为69.1%。非难治性癫痫组有效率（84.5%）、控制率（63.8%）较难治性 癫痫组（44.4%，22.2%）明显为高。LTG与丙戊酸配伍应用，疗效较好，且可以减少LTG的剂量。副反应主要为皮 疹。认为LTG添加治疗癫痫疗效稳定，耐药性、副反应少， 是适于长期应用的新的高效抗癫痫药物［7］。
　　1.4  奥卡西平（oxcarbazepine，OXC） OXC是一种无活性 的前体物，在肝脏内很快被胞质酶还原成有药理活性的单羟基衍化物MHD。OXC和MHD有多种作用机制，其中一 种机制与卡马西平类似，即抑制电压敏感Na  + 通道的持续、 高频、反复点燃［8］。降低细胞膜对Na + 、Ca 2+  的通透性，也 能增强GABA的抑制功能，对边缘系统脑部痫样放电有选择性作用，主要用于成人及儿童部分性发作的单药或添加 治疗。口服吸收快，1h达峰值，半衰期8～10h，MHD主要
以原形或葡萄糖连接直接从肾脏排泄（约96%），只有3% 羟基化成为无药理活性的双羟基衍生物。因此，当给中、重度肾功能不全的患者服用OXC时需要调整剂量。常用剂 量:成人起始300mg晚上服用，然后每日2次，以后每日增加300mg。单药治疗平均每日剂量为600～1200mg，多药 治疗时900～3000mg，较大剂量可分3次服用。儿童30～46mg/（kg·d）。常见的不良反应为嗜睡、头晕、恶心、头 痛、疲乏、皮疹和复视。刘凤君等用奥卡西平治疗47例癫痫患者，其中25例未经治疗，22例用一线药物治疗无效。 6例随访4个月，41例随访6个月。结果表明应用OXC后2、4、6个月发作频率均明显减少。单用组发作消失者为 32%，合用组为9.1%。9例（19.1%）出现较轻的副反应，除1例需停药外，另8例均自行消失。认为OXC单用或合 用对各类型发作均有较好的疗效，副反应少且程度低，耐受性好［9］。
　　1.5  唑尼沙胺（zonisamide ZNS） 是由日本生产的新型广 谱抗癫痫药物（AEDs），并在日本广泛应用［10］。近来，ZNS 受到越来越多的关注，并对其进行了大量的临床研究。 ZNS不具备传统大多数AEDs所含有的酰脲结构，实验证明ZNS对电刺激或戊四唑诱发的癫痫模型的强直性惊厥 有抑制作用，该药确切作用机制尚不完全清楚。在癫痫动 物模型中研究中发现ZNS类似于苯妥英钠和卡马西平，且作用持续时间长。由于其结构中含有磺酰氨基，对碳酸酐 酶也有抑制作用。ZNS被认为可以抑制大脑皮层致痫灶的活动，并且通过在皮层的抗惊厥作用，阻断癫痫放电从皮层 向皮质下结构的传播。研究发现ZNS可拮抗兴奋氨基酸。具有神经保护及抗躁狂作用，并具备剂量依赖性钠通道阻 断和T型钙通道阻断特性。临床上，ZN初被报道对单纯和复杂部分性发作以及继发性全身强直-阵挛性发作有效。ZNS口服易吸收，5～6h达峰浓度，半衰期为60h。反 复用药无蓄积性，经肝脏与葡萄糖醛酸结合，最终自肾脏排泄。常用剂量:成人最初100～200mg/d，1～2周内增至 200～400mg/d，分1～3次口服。每日最大剂量为600mg。小儿最初每日2～4mg/kg，1～2周内增至每天4～8mg/kg， 分1～3次口服。每日最大剂量为12mg/kg。推荐治疗血浆浓度范围为10～20mg/L。
　　1.6  氨己烯酸（vigabatrin，VGB） 其结构上类似于GA- BA，是GABA转氨酶不可逆性抑制剂，能透过血脑屏障，与GABA转氨酶不可逆性结合，减少GABA的降解，增加脑内 GABA的浓度。从而抑制癫痫发作。临床上主要用于成人复杂部分性发作的添加治疗，尤其对难治性癫痫。口服吸 收迅速，2h达峰值，半衰期5～7h，不与血浆蛋白结合，也不被肝脏所代谢，约90%在24h内由肾脏排泄。开始剂量为 500～1000mg/d，最大剂量3000mg/d。不良反应有嗜睡、无力、头痛、头晕、共济失调、复视、恶心、腹痛、记忆障碍、行为 异常、体重增加等。
　　1.7  左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）化学名为（S）-α -乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，是20世纪90年代
发展起来的新药，有较强的抗癫痫作用，对局部和全身性大发作均有效，结构上与现用的抗癫痫药物不同。其作用机 制还不完全明了，研究表明LEV可特异性地与中枢神经系
统细胞膜的某一位点结合，并认为这与其抗癫痫作用有关。 LEV的治疗指数大，有效量和中毒量相差远，长期用药无耐
药性或停药综合征出现。该药口服吸收迅速、完全，吸收率 >95%，生物利用度近100%，1h内可达到峰值，口服每日 2次，2日可达稳态血药浓度  ［11］
。易通过血脑屏障进入脑 组织细胞外液和脑脊液。LEV很少被代谢，服药24h约 93%药物被排出，其中66%以原形从尿液中排出，27%以无活性的代谢物被排出。代谢物中绝大部分是脱去氨基药 物。LEV主要适用于成人部分性癫痫的附加治疗。该药起始剂量为500mg/d，分次给药，其剂量每2周可增加500mg/ d，最大推荐剂量为3000mg/d。较低剂量时亦有较好的疗效，故一般认为不必使用高剂量。长期应用LEV主要的不 良反应有意外伤害、感染、头痛、嗜睡、乏力和头晕。  
　　2  非药物治疗  
　　2.1  脑电三维精确制导微创激光手术 曾被称为“癫痫 刀”。此技术是通过128导脑电图准确定位后，进行激光手术切除癫痫灶。它是由计算机工作站、脑电三维精确制 导癫痫定位系统、波动分析系统、128导联数字化视频脑 电同步远程监测系统、微创激光手术系统等一系列高精密设备组成。治疗时，首先经过系列检查，确定癫痫灶在脑 内的位置、形态和大小，定位诊断可达到毫米级水平。再 通过微创激光手术系统将癫痫灶一次性切除，再复查无异常放电时，表明癫痫灶已被切除，整个手术过程大约需要 4～5h。一般术后1周便可痊愈，不影响大脑的功能。据 徐机玲等报道东南大学附属中大医院应用此系统治疗顽固性癫痫32例，其中有27例得到彻底根治，4例原来长 期服药仍无法控制病情的患者，现仅用少量药物即可控 制，总有效率达96%  ［12］  。

　　2.2  迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS） VNS 就是一个迷走神经刺激器，主要由脉冲发生器、迷走神经双极导联电极和可控性程序调节器等所组成。VNS的体内安 置与心脏起波器相似，即一般将迷走神经脉冲产生器置于 左侧锁骨与乳头之间的胸前区，将迷走神经双极导联电极套置于左侧颈动脉三角处的迷走神经干上，通过皮下隧道 用导线将刺激电极与脉冲产生器相连结，可控性程序调节 器则可随时调节和改变刺激的频率、强度以及持续时间等参数。VNS治疗难治性癫痫的机制尚未完全阐明，但经过 多年来不断地研究和总结，多数学者认为有两种可能  ［13］  :
（1）VNS通过与孤束核及其他相关结构的联系使癫痫发作 阈值提高而产生抗癫痫效应。（2）VNS通过增加抑制性神经递质的量和减少兴奋性神经递质的量而发挥抗癫痫的作 用  ［14］  。VNS适应证主要是复杂部分性或继发全面性发作
的癫痫患者。用于成年人和12岁儿童。不良反应:（1）反 射性心动过缓;（2）可能影响胃酸分泌，易致溃疡形成;（3）声音嘶哑、疼痛，一般经过短时间可适应并好转;（4）神经 损伤，长期放置或机械刺激所致。
　　2.3  手术治疗 包括病灶切除、胼胝体切开、多处软膜下 横纤维切断术（MST）。手术的适应证:对药物治疗不能控制的顽固性癫痫可该考虑手术治疗。顽固性癫痫的诊断标 准为:（1）癫痫发作病程在3～4年以上;（2）每月癫痫发作
至少4次以上;（3）经长期、系统的多种抗癫痫药物治疗仍 不能控制癫痫发作;（4）因癫痫频繁发作，严重影响工作、 学习和生活者  ［15］ 。师维红等自1994～2000年采用软膜下 横切联合手术治疗难治性癫痫12例，取得良好效果，手术 方式为:（1）胼胝体切开+软膜下横切;（2）病灶切除+软膜下横切;（3）病灶切除+软膜下横切+胼胝体切开。结 果表明难治性癫痫12例，取得良好效果，1例近功能区囊
虫切除加软膜下横切，术后出现不全失语，经治疗后好转。
　　另1例双侧广泛弥漫痫灶的病例行一侧痫灶切除加软膜下 横切加前2/3胼胝体切开，术后仍有癫痫发作，经药物治疗得以控制。其余术后均获得满意效果。12例患者术后随 访10例，2例失访。对随访10例患者，采用谭氏治疗结果评估标准进行疗效评估，满意6例（60%），显效改善4例 （40%），良好1例（10%），总有效率100% ［6]。  
　　【参考文献】  
　　1 Biton V.Preliminary open-label experience with topiramate in pri- mary
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　　2 Petroff OAC，Hydor F，Mattson RH，et al.Topiramate increases brain
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　　3 伍文清，潘映辐.妥泰治疗癫痫的长期临床观察.北京医学， 2002，24（4）:247.
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　　5 Pleton R，Fichnter K，Lamoureaux L，et al.Cabapentin as add-on therapy in
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　　6 Duchowny M，Pellock JM，Graf WD，et al.Lamotrigine add-on therapy for partial
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　　9 刘凤君，王薇薇，吴逊.奥卡西平治疗癫痫的临床分析.中国神 经精神疾病杂志，2003，29（5）:370.
　　10 白抚生，高旭光.抗癫痫新药—— —唑尼沙胺.辽宁医学杂志， 2000，14（5）:266.
　　11 董超，高旭光.一种新型抗癫痫药—— —左乙拉西坦.临床神经 病学杂志，2004，17（4）:317.
　　12 徐机玲.应用数字化“癫痫刀”治疗癫痫顽症.上海医药，2004， 25（1）:39.
　　13 Van Laere K，Vonck K，Boon P，et al.Vagus never stimulation in refractory
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　　14 张锦华，张晓琴，章军建.迷走神经刺激治疗难治性癫痫的机 制与临床进展.国外医学·神经病学外科学分册，2001，28 （4）:256.
　　15 陈谦学，谭启富.癫痫的外科治疗.临床外科杂志，2000，8（1）: 51. 16 师维红，夏玉成，宋军，等.联合软膜下横切术治疗难治性癫
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