2型糖尿病患者的治疗目标和长期益处

lanfeng

目前已明确，对2型糖尿病患者应采用强化血糖控制和多因素治疗策略，然而不同治疗手段对患者的长期益处尚需更多研究。2007年4月7、8、10、11日国际著名糖尿病专家Guntram Schernthaner教授分别在北京、上海、武汉和广州进行巡回演讲，专门同中国医生讨论了这一热点话题，表达了自己的观点。Schernthaner教授曾担任奥地利糖尿病学会主席、欧洲糖尿病学会主席等许多重要学术职务。杨文英教授、陈家伦教授、金之欣教授和傅祖植教授分别担任四地的会议主席。



2型糖尿病是全球问题，尤其在亚洲。预计2025年，中国糖尿病患病人数将达4000万。糖尿病引起的大血管和微血管并发症给患者和社会带来了沉重负担。通过改进生活方式、强化血糖控制、强化降压降脂以及抗血小板治疗等多因素干预措施，可最大限度地降低糖尿病患者血管并发症的发生危险。

降糖目标及药物选择

降糖治疗应达到以下目标：HbAlc控制在小于7％或6.5％；预防β细胞进行性受损；降糖药物的副作用（低血糖、胃肠道反应、体重增加、水肿、心衰）较小；用于血管并发症的一级预防和二级预防。基于UKPDS研究资料得出的阳性结果，许多糖尿病专家主张将二甲双胍作为肥胖的2型糖尿病患者的一线治疗药物。磺脲类药物（SUs）被认为是非肥胖的2型糖尿病患者的一线治疗药物，其促进胰岛素分泌的作用强于纠正胰岛素抵抗的作用。

由于2型糖尿病具有进行性发展的特性(UKPDS研究中HbAlc每年增加0.2％)，而且Belfast饮食研究表明，患者被诊断为糖尿病后，胰岛β细胞功能以每年18％的速度迅速下降，因此大多数患者使用单一药物治疗5年后HbAlc达不到必须的靶目标(<7％)。降糖药物联合应用是一种合乎逻辑的治疗方式。联合治疗包括两类(二联疗法)或三类(三联疗法)作用机制不同的药物联用，不仅能改善对血糖的控制，而且能最大程度地减少副作用。

最近，国际糖尿病联盟(IDF)、欧洲糖尿病学会(EASD)、美国糖尿病学会(ADA)、美国心脏学会（AHA）和欧洲心脏病学会(ESC)联合制定了多个指南，目的是强化对2型糖尿病患者采取早期积极的全方位治疗的策略。IDF指南由于简单易操作，被多数国家采用。其中未超重患者（如中国或日本多数糖尿病患者）起始药物推荐选用SUs类，如HbAlc控制不理想，SUs类药物可联合二甲双胍或噻唑烷二酮（TZD）类。需要强调是，用药过程中需注意低血糖的发生，最好采用每日1次的SUs类药物，警惕TZD类药物可能引起心衰，并且不单独应用TZD。

ADOPT研究解析

最近公布的ADOPT研究将罗格列酮、二甲双胍和格列本脲三种降糖药均作为新近诊断的2型糖尿病患者的初始治疗用药，试验共入选了4360例患者，随访了4.0年。

在ADOPT研究中，根据空腹血糖(FPG)水平超过180 mg/dl定义的“单药治疗5年累积失效率”，格列本脲组最高(34％)，其次为二甲双胍组(21％)和罗格列酮(15％)组，但格列本脲组与另外两种药物组HbAlc的差异却相当小(与二甲双胍组和罗格列酮组的绝对差值分别为0.13％、0.42％)。过去认为，HbAlc只与FPG有关，但目前发现，餐后血糖(PPG)对HbAlc也有影响。ADOPT研究只关注FPG水平，这是该研究的缺陷之一。由于HbAlc综合反映了FPG和PPG水平，因此格列本脲组与其他两组HbAlc差异较小的结果可以通过SUs更好地降低PPG来解释。

不良反应方面，罗格列酮组体重和腰围增加幅度均最大。值得注意的是，与罗格列酮或二甲双胍治疗组相比，格列本脲治疗组患者心血管疾病、非致死性心肌梗死和充血性心力衰竭发生率更低。由于PPG对心血管事件的预测价值强于FBG，尤其对于女性患者，因此ADOPT研究中各组心血管事件发生率的差异也可归因于SUs类对PPG的作用。另外需要注意的是，ADOPT研究中罗格列酮组女性骨折发生率较高，原因还有待进一步研究。

关于早期胰岛素治疗

目前关于2型糖尿病患者是否应早期应用胰岛素治疗存在很多争议。Schernthaner教授对此持否定态度。首先Schernthaner教授认为，众所周知，肥胖与多种血管不良事件相关。部分患者被确诊为2型糖尿病时已经肥胖，早期胰岛素治疗会进一步增加体重或体脂。UKPDS34研究中随访10年时，胰岛素组患者体重增加最明显。第二，胰岛素治疗导致的低血糖发生危险最高。苏格兰人群研究表明，接受胰岛素治疗的糖尿病患者，严重低血糖发生率远远高于接受SUs类药物或二甲双胍/饮食控制的患者。第三，英国的一项长期观察性研究表明，胰岛素治疗可使已存在的糖尿病视网膜病变发生进展。第四有研究显示，接受胰岛素治疗的患者中，结直肠癌发生危险增加，并与治疗时间长短有关，其中胰岛素应用3～5年者发生结直肠癌的OR值为2.9（P＝0.03），应用5年以上者OR值增至4.7（P=0.02），其原因还有待进一步研究。第五，没有证据显示早期胰岛素治疗能阻止β细胞衰竭（HbA1c每年增加0.2％）。第六，UKPDS研究表明，胰岛素治疗在降低大血管并发症（心梗或卒中）发生危险方面并不优于SUs类药物。此外，目前没有数据显示，在心血管疾病二级预防中，胰岛素治疗优于其他降糖治疗手段。著名的DIGAMI-2研究中，糖尿病合并急性心梗患者分别随机接受短期胰岛素-葡萄糖输注+长期胰岛素治疗、短期胰岛素-葡萄糖输注后给予常规降血糖治疗以及按常规方案治疗,随访0.5～3年。结果显示，3组的死亡危险并无显著差异。该研究提示，提高2型糖尿病合并心梗患者生存率的关键不在于如何给予胰岛素,而在于血糖水平是否下降。

磺脲类药物间比较

最近的一系列研究显示，不同的SUs药物的安全性和抗动脉粥样硬化作用差异明显。欧洲GUIDE双盲研究共入选855例2型糖尿病患者，比较每日口服1次格列齐特（达美康）缓释片与格列美脲的疗效和安全性。结果显示，虽然两组HbAlc下降程度近似，达美康缓释片组由8.4％降至7.2％，格列美脲组由8.2％降至7.2％，但两组低血糖(血糖水平<3 mmol/L)发生率显著不同(P=0.003)，达美康缓释片组为3.7％，而格列美脲组为8.9％（图1）。之所以出现这种差异，是因为达美康缓释片药代动力学平稳。

此外有研究显示，达美康缓释片还能降低血浆IL-6浓度，升高血浆脂联素浓度。近来的研究还发现，使用格列齐特治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，能降低血清细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)水平，而且这一作用独立于药物的降血糖作用。

二甲双胍可与多类药物联合应用，当与SUs联合应用时，可选用格列本脲、格列齐特或格列美脲。丹麦学者进行了以人群为基础的病例对照和随访研究，对使用新、旧SUs或其他降糖药物与治疗风险及心肌梗死病死率(CFR)之间的关系进行了分析。结果显示，使用旧SUs（格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲）的患者发生心肌梗死的危险(纠正后OR＝2.07)高于使用新SUs（达美康或格列美脲）的患者(纠正后OR＝1.36)，这提示新SUs(相对与旧SUs)可能与发生心梗危险降低相关。

以上研究结果通过最近一项更大规模的研究得到了证实。该研究入选了3992例服用SUs的2型糖尿病患者。这些患者因首次心梗住院，其中1438例应用新SUs，2554例应用旧SUs。随访观察发现，两组患者30天死亡率显著不同：新SUs组为19.0％(格列齐特组：17.4％；格列美脲组：19.4％)，旧SUs组为25.9％(使用新SUs组较旧SUs组死亡危险降低25％，P=0.009)，提示新SUs具有心血管保护作用，表现为心肌梗死后生存率升高（图2），原因可能为新的SUs对β细胞受体的选择性更强。

Monami等对糖尿病患者应用双胍类联合SUs类药物的3年死亡率进行了分析。结果显示，同其他SUs类药物组相比，双胍类联合格列本脲组年死亡率最高，达8.7％，联合格列齐特组为2.1％，显著低于格列本脲组（P=0.001）。该研究提示，采用对β细胞受体选择性强的SUs类药物如格列齐特和格列美脲与二甲双胍联用，患者死亡率显著低于采用格列本脲与二甲双胍联用的患者。

总之，临床医师应从保存胰岛β细胞分泌功能、抗氧化能力以及心血管保护，甚至从药物经济学角度，全面评价不同降糖治疗手段带给患者的切实临床益处。