心脏机械瓣置换术后抗凝治疗的监测

liuhtsmmu

人工材料制成的机械瓣膜做为异物的植入和表面非生理性血流的出现，发生血栓栓塞的危险性很高。因此，心脏机械瓣置换术后需终生抗凝。虽然应用了抗凝治疗，但人工机械瓣膜置换术后的病人发生血栓栓塞的线性率大约为1％～2％人年，发生出血率约为1％～7％人年。心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗不当所致的出血与栓塞占所有远期并发症的首位，亦是导致病人远期死亡的主要原因。所以通过准确的抗凝监测与控制以防止抗凝不当所致的血栓栓塞和出血，是心脏机械瓣置换术后进一步巩固疗效的关键问题。现就简述机械瓣置换术后抗凝监测研究的现状。
      一、  抗凝强度监测
      目前常用的反应抗凝强度的监测指标有两种：
      凝血酶原时间比值（PTR）
      1935年Quick发明了PT（凝血酶原时间）的检测方法。在临床常规实验室中对受检血浆中加入过量的组织凝血活酶(人脑或兔脑浸出液)和Ca2+,使凝血酶原转变为凝血酶，后者使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，观察血浆凝固所需的时间称之为PT。PTR为所测患者血浆PT值与正常对照血浆PT值之比值。50年代初，PTR被应用于临床作为抗凝治疗的监测指标。但近年来，PTR作为抗凝监测指标所存在的缺陷逐渐被认识。几乎从PT创立起，各种实验研究业已表明不同凝血质（凝血活酶）均会影响PT结果。PT检测中最关键的组织凝血活酶试剂，广泛存在于哺乳动物的肺、脑和胎盘中。由于种属来源不同（人、兔、牛、猴等），组织凝血活酶试剂与凝血因子反应的敏感度差异很大，从而使PT测定结果产生较大的偏差。如Bussey等使用两种不同敏感度试剂分别对同一份血浆标本进行测定，PTR结果分别为1.71和3.50。另外，组织凝血活酶试剂的敏感度还受实验室的制备条件、制剂的纯度、测试设备等的影响，所以导致PT检测结果存在很大差异，故利用PTR进行抗凝监测缺乏可靠性和可比性，不能真实反映病人的抗凝效果，易导致出血及栓塞等抗凝并发症的发生。
      国际标准化比值（INR）
      为了校正使用不同敏感度试剂测定PT值所产生的偏差，并且使测定结果具有可比性，1982年WHO推荐使用INR（凝血酶原国际标准化比值）替代PTR作为抗凝治疗的监测指标（INR=PTRISI，ISI即凝血活酶国际敏感指数）。1985年ICSH和ICTH的文件要求试剂厂家每批凝血活酶试剂都必须标明ISI值，以便使用者计算INR。目前各国在口服华法林类抗凝药物时，已广泛使用INR作为控制用药量的指标。ICSH和ICTH还声明，今后凡有关口服抗凝治疗的论文，如不用INR表达PT结果，医学刊物将不予接受。ISI代表凝血活酶与维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的反应敏感性。ISI值愈低，试剂敏感度愈高，INR值愈准确。WHO推荐的标准试剂ISI为1.0，此时INR等于PTR。多位学者的研究显示，不同敏感度试剂和PTR报告形式给测定结果带来很大偏差，而INR报告形式在很大程度上消除了这种偏差。INR的实质是，校正了不同ISI值的凝血活酶试剂对血浆中凝血因子的敏感性差异，减少了因不同试剂测定PTR所致的系统性误差。故使用INR监测抗凝治疗的优越性在于能相对准确地反映抗凝强度，提高抗凝治疗的有效性和安全性；同时增强了监测结果的可比性，使不同地区和医院能相对一致地监测抗凝治疗，且有利于国际学术交流。我国自1995年起，引进了凝血活酶国际标准品，标化了我国的次级标准品；并于1996年举办了主要由生产凝血活酶试剂的单位参加的ISI标定学习斑，推进了PT测定的标准化和推广在口服抗凝药治疗中用INR报告结果。
除了上述两种常用监测指标可以反映抗凝强度外，直接测定凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等也可了解华法林等抗凝药物的抗凝强度，因为华法林可以抑制这些凝血因子的合成。
      二、  抗凝效果监测
      据统计，在利用PTR和INR进行正规抗凝监测的病人中，仍有20％以上的人发生各种抗凝并发症。在发生抗凝并发症的病人中，有50％的患者其抗凝监测结果在“正常”要求范围内。由此可见现有的抗凝监测指标PTR和INR只是反映了抗凝药物作用的强度，难以准确说明抗凝的效果，现有的抗凝监测手段需改进。目前研究较多的抗凝效果监测指标有以下几种。
      抗凝药物血药浓度：华法林口服40h后血浆浓度基本稳定，个体差异小。董力等对65例心脏机械瓣置换患者动态观察发现出血组与对照组口服华法林剂量无明显差别，但血药浓度出血组明显高于对照组。因此，检测抗凝药物血药浓度对于判断抗凝效果具有重要的价值。
      F1＋2（凝血酶原片段1＋2）：凝血激活过程中，血管内皮细胞、血小板、凝血因子和纤溶因子等在活化时释放出一些产物，称为分子标志物。F1+2是凝血酶原（因子Ⅱ）在凝血酶原酶（凝血活酶）和因子Ⅹa裂解下转变成凝血酶的同时所释放出的片段，其血浆水平反映了凝血酶的生成量，在目前发现的反应凝血激活的分子标志物中，F1＋2具有敏感、特异、稳定、不易受干扰等特性，是凝血激活敏感和特异的分子标志物。国外已将其作为预测血栓形成和评价抗凝效果的理想指标，开始应用于临床。Nakamura等动态测定了48例机械瓣置换术患者血浆F1＋2浓度，发现患者术后血浆F1＋2水平显著升高，华法林抗凝后明显下降。
      D-二聚体：D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ （ⅩⅢa）交联后，再经纤溶酶水解所产生的特异降解产物。利用乳胶法和酶联免疫吸附法分别可以定性和定量检测血浆D-二聚体，其浓度升高反映继发性纤溶活性增强和凝血酶生成量增多。临床上已将D-二聚体作为评价血液高凝状态、预测血栓形成和指导抗凝的指标，在血栓性疾病的诊治中应用。李杰等动态检测机械瓣置换术患者的血浆D-二聚体水平，发现术前血浆D-二聚体浓度略高于正常组，术后显著增高，抗凝治疗后逐渐降至正常水平。利用酶联免疫吸附法检测血浆D-二聚体浓度具有高度敏感性，且简便易行，费用不高，故将它作为一项评价机械瓣置换术后抗凝治疗效果的指标在临床上广泛应用是可行的。
      凝血酶原：各种凝血因子中凝血酶原（凝血因子Ⅱ）在血中半衰期最长，对凝血功能的作用最明显。监测血浆中凝血酶原浓度可发现PTR等方法不能测出的出血倾向，监测抗凝并发症的作用明显优于PTR及INR，并较PTR法减少85％的抗凝并发症。
      华法林血药浓度测定与凝血酶原浓度测定两种定量指标的结合，有助于抗凝治疗的准确监测。
      除上述几个监测指标外，FPA（纤维蛋白肽A）、TAT（凝血酶－抗凝血酶原复合物）等也是反映凝血－纤溶系统激活的分子标志物，其血浆浓度的升高表明凝血酶生成量增加。但FPA、TAT半衰期短，在检测过程中受影响因素较多，易出现假性升高，在监测抗凝效果时不如F1＋2、D-二聚体等敏感，这些因素限制了其在临床上的应用。
      三、小结与展望
      1.机械瓣置换术后抗凝的监测，应包括抗凝强度和抗凝效果两方面。目前常用的反应抗凝强度的监测指标有PTR和INR。目前研究较多的抗凝效果监测指标有抗凝药物血药浓度、F1＋2（凝血酶原片段1＋2）、D-二聚体、凝血酶原、FPA（纤维蛋白肽A）、TAT（凝血酶－抗凝血酶原复合物）等。
      2.一种抗凝监测指标都有其局限性，联合应用抗凝强度和抗凝效果监测指标对于预防和减少心脏机械瓣置换术后出血及栓塞等抗凝并发症的发生具有积极意义。
      3.效果监测指标目前在临床上尚未普及应用，其指导抗凝的效果尚需大样本临床研究证明。
      4.效果监测指标尚未普及，虽然有试剂昂贵、检测程序复杂等原因，相信随着人们对其指导抗凝意义的认识加深，抗凝效果监测指标会被广大临床医生和患者接受。

Gossudar

捣乱 求问liuhtsmmu兄，“心区短暂的持续刺痛”有什么专名么？德语是Herzstich，英语大约是“the perforation of the heart”。Gossudar找不到对应汉语（cardiac perforation：心脏穿孔？），望拨冗解疑，铭感五内。

liuhtsmmu

呵呵，这个问题还很是模糊。你说的心区我不知道具体所指为心前区呢还是就指心脏所在区域。cardiac perforation就是心脏穿孔的意思。心区短暂的持续刺痛可以是一些疾病的共有表现，所以应该不存在什么专名。希望和你探讨。

Gossudar

哪里能够与兄交流啊，Gossudar只不过是把德德词典的解释大略直译成了汉字
因为Gossudar在阅读一本伟大的德语小说数年，里面有许多这样的名物弄不通，因见兄谈论心血管病，于是涎皮赖脸来求教。
德语Herzstich的英译“the perforation of the heart”，是从两种英译本里找到的。Gossudar查过各种德汉、英汉、汉语医学词汇的工具书，均无果:-(

liuhtsmmu

哦，呵呵，原来你会德语啊，真是佩服和羡慕。我对德语一窍不通，但“the perforation of the heart”按英语翻译就应该是心脏穿孔。在医学里面，有心脏穿孔这一说法。

Gossudar

多谢liuhtsmmu兄耐心解答，只是，“英汉医学词典”里怎么找不到“the perforation of the heart”的词条呢？《德汉医学常用词汇》、《德汉医学词汇》里也找不到“Herzstich”