药物代谢动力学2005年版 中国药科大学 王广基

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药物代谢动力学 pdf
2005年版，化学工业出版社

中国药科大学 王广基

药物代谢动力学
主编：王广基
副主编：刘晓东，柳晓泉
编者（姓氏笔画为序）
王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉

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内容提要：
药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。共十三章，分别为概述、药物体内转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。

目 录
第一章 药物代谢动力学概述
一、什么是药物代谢和动力学
二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系
第二章 药物体内转运
第一节 概述
第二节 药物跨膜转运及其影响因素
一、生物膜
二、药物的跨膜转运方式
第三节 药物的吸收
一、药物在胃肠道中吸收
二、药物在其它部位吸收
第四节 药物的分布
一、药物的分布及其影响因素
二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
三、药物在特殊屏障中转运
第五节 药物的排泄
一、肾排泄
三、 粪排泄
四、其它途径
第六节 多药耐药与外排转运载体
一、多药耐药现象
二、P-糖蛋白
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三、多药耐药相关蛋白
四、乳腺癌耐药蛋白
第三章 药物的代谢研究
第一节 药物代谢方式及代谢后的活性变化
一．药物代谢方式
二．药物经生物转化后的活性变化
第二节 药物代谢部位和代谢酶
一．药物在肝脏的代谢及其代谢酶
二．药物的肝外代谢及其代谢酶
第三节 影响药物代谢的因素
一．代谢相互作用
二．种属差异性
三． 年龄和性别差异
四． 遗传变异性
五．病理状态
第四节 药物代谢研究常用的方法
一．药物体内代谢研究法
二．药物体外谢研究
第四节 药物代谢研究在新药研发中的作用
一．药物的代谢研究与创新药物的开发和筛选
二．药物代谢与药物的毒性评价
三．药物代谢研究与药物的代谢相互作用
第四章 经典的房室模型理论
第一节 房室模型及其基本原理
一．房室模型及其动力学特征
二. 拉普拉氏变换
三. 房室模型的判别和选择
四. 药动学参数的生理及临床意义
第二节 一房室模型
一. 单剂量给药动力学
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二. 多剂量给药动力学
第三节 多室模型
一. 单剂量给药动力学
二. 多剂量给药动力学
第五章 非线性药物动力学
第一节 非线性药物消除
一、非线性药物动力学的表达方法
二、动力学特征
三、非线性药物动力学的鉴别方法
四、t1/2和AUC与C0间的关系
第二节 米氏参数的估算方法
第三节 非线性药物消除的个体化给药
第四节 非线性药物吸收
一、对抗癫痫药Gabapentin的非线性吸收研究[1]
二、对头孢呋辛酯的非线性吸收和非线性消除研究[2]
第五节 非线性药动学的研究进展
一、最近新发现的一些非线性消除的药物
二、其它因素引起的药物非线性消除现象
三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用
四、药物的非线性结合研究
第六章 非房室模型的统计矩方法
一、各阶统计矩定义以及计算公式
二、生物利用度
三、清除率
四、MRT和半衰期的相互关系
五、吸收动力学
六、稳态表观分布容积
七、代谢分数求算
八、稳态浓度的计算
九、预估到达稳态浓度的时间
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十、非房室模型和房室模型的优缺点比较i
十一、附录：非连续取样AUC变异的计算
第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价
第一节 药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义
一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义
二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系
三、生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数
四、影响生物利用度的因素
五、生物利用度的分类
第二节 生物利用度及生物等效性试验原则和方法
一、受试者的选择
二、受试者的例数
三、参比试剂选择
四、试验设计
五、数据分析
第三节．生物等效性评价的统计学方法
一、方差分析
二、双单侧 t 检验法
三、（1-2α）%置信区间法
四、Wilcoxon方法
五、研究功效（power of study）
六、实例
第四节．缓控释制剂的生物等效性评价
一、缓控释制剂生物等效性评价的实验内容
二、缓控释制剂的评价
第五节 个体生物等效性评价和群体生物等效性简介
一、问题的提出
二、试验设计
三、统计模型
四、个体生物等效性的评价
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五、群体生物等效性的计算
六、群体等效性，个体等效性以及平均等效性的关系
第八章 临床药物动力学
第一节 临床药物动力学研究的目的和意义
一．临床药物动力学的基本概念及其研究目的
二．哪些药物需要进行血药浓度监测
三．血药浓度变化的影响因素
四．临床药物动力学的研究内容和研究方法
第二节 特殊人群的药物动力学
一. 在老年人中的药物动力学
二．在儿童中的药物动力学
三．在肝功能不全病人中的药物动力学
四．在肾功能不全病人中的药物动力学
第三节 新药的临床药物动力学研究的原则和方法
一．研究的目的和意义
二．临床试验应遵循的原则
三. 试验设计
第四节 群体药物动力学
一、关于群体药物动力学的基本概念
二、群体药动学参数的估算方法分类[2]
三．非线性混合效应模型法（NONMEM法）
四．非参数期望极大值法（NPEM法）
五.个体给药方案的制定—Bayesian法
第五节 临床血药浓度监测
一.基本原理
二.肌酐清除率的测定方法
三.给药剂量的调整方法
第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型
第一节 概述
第二节 药效学模型
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一．药效指标的选择
二．血药浓度-效应曲线的类型
三．药效学模型
第三节 药动学与药效学结合模型
一．药动学与药效学结合模型的理论基础
二、效应室的归属
三、一房室PK-PD模型
四、二房室PK-PD模型
五．药动学和药效学参数的估算方法及其意义
第四节 药动学与药效学结合模型的应用
一．药物的药动学与药效学结合研究
二．药物及其活性代谢物的药动学与药效学结合研究
三．药物的药动学和药效学相互作用研究
第十章 生理药物代谢动力学模型及其实践
第一节 概述
一、生理药物代谢动力学模型的发展
二、生理药物代谢动力学模型的基础
第二节 药物在组织中的命运
一、药物清除模型及清除率
一) 肝脏清除
二） 胆汁清除
三) 肾清除
二、分布
三、生理药物代谢动力学模型参数的来源
一) 生理学和解剖学参数
二) 组织/血浆中药物浓度比Kp测定
三) 药物的清除率
四) 其它参数
第三节 整体生理药物代谢动力学模型的建立
一、收集资料
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二、整体生理药物代谢动力学模型
三、 物质平衡方程
四、组织中药物浓度预测
五、模型的验证和修订
第四节 种属间比放(Species scaling)
一、生理药物代谢动力学模型
二、异速增大方程
第五节 生理药物代谢动力学模型的应用
一、在新药研制中的应用
一）体外代谢结果预测药物在体的清除率
二）表观分布容积(Vd)的预测
三）在临床试验中的初始剂量的确定
二．在毒理学研究中的应用
一) 毒性暴露剂量的确定
二) 靶组织浓度预测
第十一章 手性药物的药物代谢动力学
第一节 概述
第二节 手性药物的生物活性
一、手性药物的作用模式
二、手性排斥、静态手性和手性易化
三、手性药物的生物活性类型
第二节 药物代谢动力学立体选择性
一、药物吸收
二、分布
三、药物代谢
四、排泄
第三节 临床用药复杂和对新药研究的影响
一、体内外对映体优/劣活性比的比较
二、临床血药浓度与效应关系的复杂性
三、临床药物代谢动力学与血药浓度检测中的复杂性
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四、动物种属间的差异与药效学、毒性研究的复杂性。
第十二章 新药临床前药物代谢动力学研究
第一节 新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义
第二节 新药临床前药物代谢动力学研究的内容和方法
一．临床前药动学研究试验设计的基本原则
二．临床前药动学研究方法和内容
第三节 生物样品分析技术的特点与要求
一．生物样品分析方法的特点
二．生物样品分析方法的基本概念
第四节 新的缓、控释制剂的临床前研究的内容与方法
一．研究的目的和意义
二．实验设计的基本原则
三．研究的内容和方法
第十三章 药动学数据的曲线拟合以及常用软件
一、最小二乘法的一般原理
二、非线性最小二乘法算法的比较
三、估算药代动力学参数中的若干问题
四、 曲线拟合的影响因素
五、目前常用计算机药动学数据拟合程序