病毒性肝炎的治疗：进展与误区

病毒性肝炎的治疗：进展与误区

一旦确诊必须抓紧治疗。早发现、早诊断、早治疗属于二级预防，急性型防止慢性化，慢性型防止肝硬化，普通型防止重症化，重症型减低病死率。
一、急性肝炎
（一）休息——合理的休息
包括3点：
（1）早休息
（2）卧床休息
（3）避免休息过度
（二）营养——适当的营养
“三高一低”原则对我国患者并不适用
（1）      关于高糖
（2）      关于高蛋白
（3）      关于高维生素
（4）      关于低脂肪
（三）药物——必要的药物
1、除丙肝外，一般不用抗病毒药物。
2、少而精。对症，保肝。选用2—3种。

二、慢性肝炎
明确治疗目标，以抗病毒为重点，综合治疗。治疗终点：抑制病毒复制，控制炎症，阻断纤维化进程，达到临床治愈。“根治”误区
（一）休息
活动期休息，静止期活动，动静结合，以不疲劳为度。
（二）营养
增加蛋白入量。绝对忌酒，饮酒是“饮鸩止渴”。
（三）药物
1、抗病毒
（1）干扰素
①高：应在ALT升高时使用，ALT升高至正常值的2.5倍左右时疗效最佳；
②低：血中HBV-DNA浓度较低时疗效好；
③长：疗程要长，4-6个月，或更长；
④短：病程短的（5-7年内）疗效明显；
⑤活：肝活检或其他指标提示病情活动时应用疗效较佳；
⑥不：有黄疸者、肝硬化失代偿期不用，重型肝炎一般应慎用或不用；
⑦大：剂量要大，小于300万单位/次不起作用，目前的常规剂量为每次300-500万单位，肌肉或皮下注射，每周3次；
⑧早：慢性乙型肝炎一旦确诊应早用。
（2）拉米夫定：1998年12月以后，核苷类似物——拉米夫定有取代干扰素之势。
（3）阿德福韦
（4）恩替卡韦
2、免疫调节
有人说，抗病毒治疗处于“襁褓”之中，免疫调节治疗处于”围产期“。
（1）胸腺肽
包括人工合成的胸腺素α1（价格贵）和胸腺肽（价格便宜）。
胸腺肽  40—120mg/d
日达仙  （900元/支）  
3、控制肝脏炎症
（1）强力新甘草甜素注射液（SNMC），日本，从甘草根中提取（由中国进口），1958年
（2）强力宁（国产）
（3）甘利欣（国产，第2代产品）
（4）易善力（肝得健、易善复）
含必需磷脂（EPL）300mg/片，1800mg/d
（5）硫普罗宁（凯西莱）
一种汗游离巯基的甘氨酸衍生物，肝功能改善剂和解毒剂，对伴有脂肪肝、高脂血症者尤适合。
（6）思美泰（腺苷蛋氨酸）
促进黄疸消退和肝功能恢复
1000mg/d，静滴
（7）阿拓莫兰（国产还原型谷胱甘肽，GSH））
是由谷氨酸、胱氨酸、肝氨酸组成的三肽，含活性的SH基键，有清除体内自由基的功能，促进肝脏合成、解毒等功能，疗效确切。
1200mg/d，静滴
4、改善肝脏微循环
（1）丹参
（2）654—2
5、抗肝纤维化
（1）γ干扰素
（2）丹参
6、预防肝细胞癌
（1）抓紧抓好各项措施、治疗的各个环节，防止肝硬化。防止肝炎三步曲。
（2）补充微量元素——硒
中国医科院肿瘤所历时16年的肝癌高发现场流行病学调查和大规模人群流行病学干预性研究，证实补硒可使肝癌发病率下降，居民下降35%，有肝癌家族史者下降50%，表面抗原阳性者下降更明显。

三、重症肝炎
1、抗病毒与免疫调节
过去不强调，因无有效药物。干扰素有免疫增强作用，加重肝细胞坏死，不适用。现在可用拉米夫定等核苷类似物。
胸腺酞50—100mg/d
2、新鲜血浆
作为支持疗法、基础治疗，很有效。血浆成分极其复杂，除已知的外，还有多种未被认识的细胞因子，这些细胞因子和凝血因子对肝脏病变恢复具有重要作用，甚至是决定性作用。
每日1次静脉滴注，每次200ml，用5—10次以后改为隔日1次，以后每周2次，直至病情明显缓解；病情特别严重者每日400ml。
还可适当应用白蛋白。
3、促肝细胞生长素（HGF）
减轻肝细胞坏死，促进肝细胞再生。200mg/d，疗程1个月。
4、前列腺素E
200μg/d,连用20—30d。
5、出血
（1）补充凝血物质  如凝血酶原复合物（PPSB）即多价凝血因子，含4种凝血因子；立止血（一种血液凝固酶）
（2）组织胺（H2）受体拮抗剂  如雷尼替丁、赛洛克等，预防胃黏膜糜烂出血等消化道出血
（3）食道或胃底静脉曲张破裂出血   三腔二囊管（约25%止血无效，痛苦大）；药物止血：脑垂体后叶素（用的最多，但全身副作用较大）、善得定（生长抑素类似物，疗效确切，但机理不明确）、
有用善得定、立止血、赛洛克三联的：
善得定0.1mg加入5%葡萄糖液20ml中静推（5分钟），继之0.6mg加入5%葡萄糖液500ml中静滴，25μg/h , 24h维持;立止血2ku静注,每8h一次,同时1ku肌注,每12h一次;洛赛克40mg静推,每日一次.连用3d.
6、肝昏迷
（1）控制氨的产生
限制蛋白入量
乳果糖、新霉素、灭滴灵
（2）祛氨
乙酰谷酰胺500—1000mg、谷氨酸钠23g/日，共同加入10%葡萄糖液500ml中静滴。
精氨酸
（3）支链氨基酸
六合氨基酸
7、肝肾综合征
前列腺素E200μg
多巴胺
8、感染
氨卞青霉素、氨氯青霉素、头孢菌素类、喹诺酮类

参阅资料：
甘露醇合剂：甘露醇33g、5%碳酸氢钠30ml、10%氯化钠20ml、10%葡萄糖酸钙5ml、10%氯化钾3ml、加温水至100ml，清晨每5分钟饮200ml，在1小时内饮2000ml。
腹泻排毒，又可避免电解质丢失。

四、淤胆型肝炎
1、激素：强的松、地塞米松
2、凉血活血重用赤芍简方：赤芍60—80克  生地15克  葛根30克  丹皮15克
3、鲁米那 120——180mg/日，分3次口服

附录：最新技术

（一）基因治疗：包括基因置换、基因修正、基因修饰和基因失活等4种。治疗病毒性肝炎时主要采用基因失活的策略。基因失活的策略是应用与靶基因组DNA/RNA互补的反义核酸，裂解或封闭靶DNA和靶RNA，使基因失活，从而抑制基因的复制和表达。具体使用的是反义核酸技术。
按照碱基互补的原则，能够与特定的靶RNA特异性结合的DNA分子和RNA分子，称为反义DNA和反义RNA。反义核酸技术是应用反义核酸分子抑制或封闭特定基因表达功能的技术。病毒性肝炎患者体内存在肝炎病毒基因，其表达产物引起免疫病理损害，造成肝炎症状。从RNA水平上破坏肝炎病毒的基因组或封闭其表达功能，就能阻止病毒复制，消除肝脏炎症。这一疗法不但对于HAV、HCV、HDV和HEV等RNA病毒具有重要意义，对于DNA病毒HBV感染的治疗也会发挥巨大作用。
抗病毒反义技术中所用的反义核酸分子有4种：第一代为反义寡聚核苷酸；第二代为反义RNA；第三代为核酶；第四代为多靶位核酶。现介绍如下：
1、反义寡聚核苷酸
肝炎病毒基因组RNA是反义寡聚核苷酸分子作用的靶链。反义寡聚核苷酸分子与靶RNA分子结合以后，激活体内的核酸酶将其分解掉。对于HBV这种DNA病毒来说，以RNA为结合靶链的机制，同样是适用的。因为在HBV-DNA的复制周期中，先形成前基因组RNA及其它多种大小不同的转录物。破坏了HBV的前基因组RNA，使之失去赖以进行逆转录的模板，即能够阻断子代HBV基因模板的形成过程，从而不能形成完整的子代病毒颗粒。
寡聚核苷酸可与细胞膜上的受体相结合，通过吞噬作用或由受体介导进入细胞。研究发现，将寡聚核苷酸分子与多聚赖氨酸、胆固醇或抗体等结合，能促进其进入细胞的过程。
2、反义RNA
反义RNA的产生方法有：
（1）将病毒基因组的DNA或CDNA片段，用内切酶切下来，再按照其相反方向插入病毒表达载体，以此病毒的反义基因链作为转录的模板进行转录，这种性质的RNA不再是病毒的mRNA，而是与之互补的反义RNA。反义RNA转录以后与宿主细胞中病毒基因相应的mRNA以碱基配对方式相结合，从多个环节阻断病毒复制。
（2）人工合成病毒基因组特异性反义RNA的基因片段，再重组到真核细胞的表达载体中进行表达。反义RNA分子与病毒基因组RNA或病毒基因组的转录产物结合以后，形成RNA-RNA杂种分子，不但具有基因表达功能的阻断作用，更为重要的是能被体内的核酸酶分解，其结果是反义RNA与病毒RNA分子同归于尽。由此可知，要想抑制病毒的RNA，反义RNA分子的数量必须至少与病毒的RNA分子数量相等或更多。
3、核酶技术
核酶是能够裂解底物RNA链的一类RNA分子。1982年美国的科学家首先发现了这类RNA小分子，证实酶也可以是核酸形式，从而改变了酶都是蛋白质的概念。此项发现获1989年度诺贝尔化学奖。1999年获实验证实。
核酶在本质上是一种RNA。核酸RNA分子与靶RNA分子特异性结合以后，在裂解位点将靶RNA分子切断，完成这种切割以后，核酶RNA分子与之解离，又成为一种游离的核酶分子，再与另外的靶RNA分子相结合，重复其裂解过程。
核酶RNA分子具有高度专一性（一种核酶分子只能裂解一种靶RNA分子）、高度催化活性，其本身在反应过程中不消耗。
4、多靶位核酶
反义分子，包括人工合成的寡聚核苷酸分子、反义RNA、核酶及多靶位核酶，其作用效率以多靶位核酶分子为最高，在抗肝炎病毒的治疗研究中占最重要的地位。
多靶位核酶能够在多位点发挥作用，将靶RNA链裂解成多个片段，从基因水平上彻底破坏肝炎病毒的基因组，将病毒蛋白赖以编码的模板分解掉，在肝炎病毒抗原表达之前就完成抗病毒治疗。核酶裂解肝炎病毒的RNA时，其裂解效率与疗效密切相关。可以想象，二个或三个位点同时对一种肝炎病毒的RNA发生裂解反应，要比单一位点裂解效率高得多。多靶位核酶技术代表了目前抗病毒反义核酸技术的最高水平。

1982年：发现核酶，证明酶也可以是核酸，改变了酶都是蛋白质的概念，获1989年诺贝尔化学奖；发现朊毒体，是不含核酸的蛋白质感染粒子，改变了“不存在没有核酸的病原体”的观念，获得1997年诺贝尔医学奖。
（二）导向治疗：属于靶向给药系统，是指应用一定的医学生物技术，将治疗药物与靶向载体相结合，在载体的导向下把药物运送到靶器官或靶细胞，使药物有选择地集中于人体的特殊部位，以减少药物在非靶向组织的无效流失，从而提高疗效，同时也避免对正常器官及组织的毒副作用。
导向治疗包括4种给药方法，即局部靶向、机械靶向、生物物理靶向、化学靶向和生物靶向。现已研究出多种对肝脏有靶向性的给药系统。病毒性肝炎的导向治疗分三个水平的导向：
1、系统水平的导向治疗
系统水平的导向治疗是把药物导向机体的某一系统而发挥作用。药物载体常用脂质体。
脂质体是一层或多层类脂双分子层所组成的具有类似生物膜结构的封闭小囊，其双分子层中层或双分子间可包含药物。由于脂质体适合于在生物体内降解，无毒性及免疫原性，又由于它容易被富含网状内皮细胞的组织——肝脏所摄取（进入机体后80%-90%的药物可释放到肝、脾等网状内皮系统），并迅速被单核吞噬细胞吞噬和降解，所以常被用以包裹和运载以肝脏为靶器官的多种药物。在病毒性肝炎的治疗中，目前已试用脂质体包裹抗病毒药物，进行导向抗病毒治疗，并取得较好疗效。脂质体尚有免疫调节及肝细胞保护剂的作用。
2、器官水平及细胞水平的导向治疗
这一水平的导向治疗可将药物导向某一器官或某种细胞。在病毒性肝炎的治疗中，LSA（乳糖化白蛋白）药物交联体倍受重视。LSA与肝炎治疗药物交联（结合）后，此交联体进入机体后即可被肝细胞所摄取。临床观察表明，这是一种比较有效的治疗方法。
3、感染细胞水平上的导向治疗
从理论上讲，若在脂质体上掺入或在抗病毒药物上交联某一特异性抗体（载体），有可能把药物导向靶细胞（感染细胞）。如能做到在感染细胞水平上靶向给药，必将使病毒性肝炎的治疗达到新的水平。对此目前正在进行临床实验，有些方案已比较成熟。如以抗乙肝病毒单克隆抗体为载体、以α-干扰素为“弹头”的“生物导弹”已应用于临床，疗效显著。单克隆抗体被称为医用“微型导弹”，它能准确地瞄准和攻击一个目标，且不伤及正常细胞，是最理想的药物载体。特别有意义的是，最新观察显示，在乙型肝炎抗病毒治疗中，“生物导弹”对于即使已经与肝细胞整合的乙肝病毒也有治疗作用。
纳米生物导弹
（3）治疗性疫苗：乙肝治疗性疫苗显露曙光。
慢性乙肝之所以难以根治，原因之一是机体对乙肝病毒产生了一定程度的特异性免疫耐受（对乙肝病毒无免疫应答反应）。如何打破免疫耐受，使机体产生正常的免疫应答以彻底清除病毒，是近年来乙肝治疗研究的一个热点。国内外一些研究机构致力于研制以消除乙肝病毒免疫耐受性为目标的新型生物制剂——治疗性疫苗，最近取得可喜进展。
治疗性疫苗是近年建立和发展起来的免疫治疗新概念，此种疗法通过构建具有治疗作用的疫苗治疗疾病。当然治疗性疫苗与传统意义上的预防性疫苗具有显著不同的特征，预防性疫苗主要作用于从未感染的机体，天然结构的病原体成分（如病毒蛋白）可直接用作疫苗抗原，而治疗性疫苗的作用对象则是曾经感染病原、且多为持续性感染的机体，天然结构的病原体成分一般难以诱导产生特异性免疫应答（如乙肝患者再注射乙肝疫苗不起作用），所以制备治疗性疫苗必须经过分子设计，重新构建，以获得与天然病原体成分（如病毒蛋白）结构类似、但又不同的新的免疫分子。最近一些研究机构进行实验观察的乙肝治疗性疫苗是以抗原表位为基础、以抗体分子为载体的乙肝治疗性疫苗——乙肝病毒特异性抗体化抗原；另一种乙肝治疗性疫苗是以CTL表位为基础的基因疫苗，这些疫苗如能成功应用于临床，可望部分达到治疗慢性乙肝的目的。
（四）人工肝
1956年医学界首次提出“人工肝”的概念，同年，第一台功能简单的人工肝辅助装置问世。到现在，人工肝已更新了好几代，近年又有新的人工肝装置试用于临床。但肝脏功能复杂，目前的所谓人工肝多数只能代替肝脏的部分功能（如解毒功能），故只能称为人工肝支持系统（ALSS）。
最早出现的人工肝为物理性装置，被称为Ⅰ型人工肝，如血液透析、血液/血浆灌注等，此种装置具有一定的解毒功能，但作用极其有限，临床试用于暴发性肝衰竭，无显著疗效。接着又研制了Ⅱ型人工肝，如血浆置换、交换输血等，这类装置不但能清除体内的毒性物质，还能补充生物活性物质，其疗效优于早期的物理性装置。
70年代，细胞生物学者发现，利用中空纤维系统能在有限的容积内大量培养肝细胞；并设想，如果将一定数目的活的肝细胞借助于半透膜与患者的血液进行透析，就能够提供有效的肝功能支持。1987年，有人根据以上设想设计出了最新的人工肝支持系统——肝细胞人工肝支持系统，即Ⅲ型人工肝，从而使人工肝研究进入了进军生物人工肝的新阶段。
现代生物人工肝就是以培养细胞为基础的体外生物人工肝支持系统（EBLSS）。其基本结构是将培养肝细胞置于特定的体外循环装置，称为生物反应器，在患者血液/血浆流过反应器时，与培养细胞进行物质交换，发挥人工肝支持作用。体外循环装置有多层平板、空心纤维管等 。常用的中空纤维管肝细胞培养，是将肝细胞培养于纤维管管腔外，而血液则循环灌注于管腔内，纤维管管壁是半透性的，能够进行物质交换。临床试用证明，这是目前疗效比较突出的人工肝支持系统。随着细胞培养技术和细胞工程技术的发展，以肝细胞培养系统作为生物反应器（生物人工肝）提供肝功能支持的研究不断取得重大进展，一种设计更先进、疗效更显著的组合性人工肝支持系统（HALSS）已投入临床实验。这种装置集Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型人工肝之大成，被称为Ⅳ型人工肝，其生物合成、转化功能和解毒功能更为完善，是目前最理想的人工肝装置。据来自临床方面的最新报告，这种人工肝在抢救肝功能衰竭时能够发挥巨大作用，其突出疗效是以往的人工肝装置所不能比拟的。
（五）肝移植