联合应用口服降糖药物

yl2004114

亚太地区2型糖尿病政策组提出的血糖控制目标（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血红蛋白A1c（GHbA1c）<6.5%。美国糖尿病学会(ADA，2003年)的控制目标是餐前血糖5.0-7.2mmol/L， HbA1c<7.0%。虽然没有将餐后血糖作为监测的目标，ADA建议餐后血糖<10 mmol/L。
由于口服降糖药有一定的最大疗效、单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。以降糖作用最大的SU或二甲双胍为例，在治疗初始空腹血糖在12.2-13.3mmol/L的患者时，最大治疗剂量的SU或二甲双胍仅仅使25%的患者达到空腹血糖<7.8mmol/L，HbA1c<8%的水平。
目前主张在治疗开始即选用两种药物联合使用。为方便联合用药，最近美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种固定剂量的复合剂型，如格列本脲/二甲双胍（Glucovance）、二甲双胍/格列吡嗪（Metaglip）、罗格列酮/二甲双胍（Avandamet）。
选择联合用药应根据T2D的自然病程和病理生理改变、药理作用、药物价格等因素来决定。选择作用机理不同的药物，以发挥各药的优点，提高疗效和减少副作用是联合用药的基础。因此不应选择两种磺脲类、或两种格列奈类、或磺脲类和格列奈类合用。
目前除磺脲类和格列奈类药物没有联合应用外，其它任意联用两个不同类型的口服降糖药均有临床试验验证。联用的效果大多是作用相加，加用SU、或二甲双胍、或TZD可进一步降低GHbA1c 约1%。常用的联合方案及疗效见表三。
磺脲类和二甲双胍是最常用的联合，针对T2D的发病机制，即胰岛素分泌功能异常和胰岛素抵抗。治疗开始即可联用，也可先使用其中一种，然后加用另一种，三种方法的最后疗效相同。这种方法曾使50%的初发糖尿病患者（平均空腹血糖13.3mmol/L）在治疗6个月后获得空腹血糖<7.0mmol/L、HbA1c<7%的疗效。联用二甲双胍可克服磺脲类治疗增加体重的缺点，有助改善血脂异常。
联合磺脲类和TZD的疗效与磺脲类和二甲双胍合用相似，但明显增加体重以及LDL-C浓度。
磺脲类和AGI的联合。磺脲类主要降低空腹血糖，AGI降低餐后血糖，两者作用相加，但可能增加低血糖的发生率。
二甲双胍和AGI的联合。二甲双胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，两者合用作用相加，但加重胃肠道副作用。
二甲双胍和TZD的联合。两者均改善胰岛素抵抗，但作用部位和机理存在差别。二甲双胍改善肝胰岛素抵抗，抑制内源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用，两者作用互补。二甲双胍克服TZD增加体重的缺点，并且有利于改善血脂异常。
二甲双胍和格列奈类、格列奈类和AGI或TZD，AGI和TZD均可联合使用。
如果两种口服药仍未能使血糖达到治疗目标，可选择下列方法。①加用另一种作用机制不同的药物。②维持原治疗方案，加睡前中效胰岛素(NPH) 0.1-0.2U/Kg体重。③改用多次胰岛素注射治疗。
虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素，但T2D是逐渐进展的疾病，为达到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰岛素治疗。