NCCN结肠癌诊疗指南评述

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NCCN(National Comprehensive Cancer Network)是由美国20个具有国际顶尖水平的癌症中心组成的主要面向癌症临床诊治的协作组织。NCCN自1995年起每年发表各类肿瘤的临床诊疗指南。临床诊疗指南是一种通过系统的研究制定出的能帮助医生和患者在特定临床环境下做出合适选择的共识方案。临床诊疗指南能提高临床决策的效率，并能为医生和患者在受益与风险的平衡选择中提供更多信息。不仅如此，NCCN的肿瘤临床诊疗指南根据最新的临床研究结果在不断的快速更新中。因此，NCCN肿瘤临床诊疗指南对低年资医生和高年资医生来说都是临床执业过程中一份十分重要的参考资料。
NCCN结肠癌诊疗指南同其他诊疗指南一样分为临床决策树、重点问题说明和参考文献三部分内容。临床决策树是诊疗指南的核心，结肠癌诊疗指南在决策树中把结肠癌分成结肠腺瘤伴侵润癌、无转移侵润癌和转移或复发结肠癌三大组。分组体现恶性程度逐渐升高的结肠癌在诊治手段和临床复杂性方面的区别。各组的决策树按照首诊检查、治疗前评估、治疗、治疗后评估、辅助治疗、随访（就诊检查）的常规临床诊治过程编排，突出关键决策点，使结肠癌诊治的决策过程变得十分清晰。在腺瘤伴侵润癌的处理中，无论是有蒂或无蒂的腺瘤，决策树突出了癌变腺瘤在内镜切除后是否进一步手术关键决策点的三个影响因素：标本是否完整、切缘是否阳性和是否有不良病理特征。在无转移结肠癌的治疗对策中，术前是否有严重梗阻、患者耐受性和术后病理TNM分期成为影响决策的关键因素。而对于转移或复发的结肠癌，决策树以特定部位癌灶是否可完全切除为关键点对肝脏、肺和腹膜转移的处理提出了建议。整个决策树以辅助治疗和随访措施结尾，并提供了大量注释和说明，如某项决策例外应用的注解、病理评估的原则、手术治疗的原则、TNM分期、具体的化疗方案及其应用等，完整而详细的概括了结肠癌临床处理的各个环节。
除表格化的决策树外，NCCN结肠癌临床诊治指南用较大的篇幅对结肠癌诊治的重要问题进行了文字说明。这些内容包括美国结肠癌的流行病资料、决策选项提出的依据和选择的结果分析、以及一些对决策树内容的补充如腹腔镜手术开展的条件、化疗方案应用的进一步说明和CEA监测的意义等。每项来自于临床科研的结论均附有参考文献，不仅让人更加信服，而且为读者进一步研究提供了方便。
纵观NCCN结肠癌临床诊治指南从2004.2版到2006.2版的变化和发展，其具有如下的特点：
1. 注重实用，结论客观严谨
NCCN是一个非盈利的团体，其在临床诊治指南制定的说明中明确指出指南的制定不接受任何药厂的赞助，其宗旨是帮助医生和患者作出最佳的临床决策。因此，NCCN结肠癌诊治指南的结论是十分客观的。从参考文献上看，NCCN所参考的并不仅限于美国的或最新的文献，而是参考来自世界各地的最可信、最权威的研究所产生的文献。生物靶向药物、肿瘤分子标记、腹腔镜手术、前哨淋巴结活检和PET检查均是近年肿瘤研究中的热点，NCCN均对这些手段用于结肠癌临床诊治从明确的否定到有限条件的应用都作了明确的说明。
NCCN把临床诊治指南的内容按推荐指数进行了分级：Category1 表示该项推荐内容来自于高度可信的大样本随机临床试验或Meta分析的结果，并且在NCCN成员中具有广泛共识，因此是最值得信赖的建议。Category2A 表示该项推荐内容虽然来自于可信度较低的临床试验结果，但已在NCCN成员中取得了广泛共识，因此一般也是可以信赖的建议。除特殊表明外，NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别。Category2B 表示该项推荐内容来自较低级别的临床试验结果，且在NCCN成员中对于是否该推荐意见尚不统一。此类推荐内容可以由医生根据具体情况选择实施。Category3 表示推荐内容无论来自何项临床研究结果，均有较多NCCN专家持反对意见。此类建议出现在少数临床试验方法和数据处理存在漏洞的情况下。
2. 解释详细，重点问题突出
从NCCN结肠癌临床诊治指南2004.2版的27页内容到2006.2版47页内容，指南对结肠癌诊治决策的选择解释越来越详细。从病理评估中检查淋巴结数量要求的提出到化疗方案的具体用法剂量的说明，无不体现出指南进一步细化的趋向。由于II期结肠癌根治术后是否应接受辅助化疗是个广受关注的问题，指南专门对此问题进行说明，提出II期结肠癌复发风险评估的原则，明确指出II期结肠癌根治术后接受化疗的生存受益不超过5%。同样由于阳性淋巴结在结肠癌预后评估中的重要作用，指南明确指出手术标本中12个以上淋巴结病理检查结果得出的阳性淋巴结才能确定分期，否则即为高危因素。对于肠系膜血管根部淋巴结在预后评估中的特殊意义，指南亦作了专门说明。
3. 更新及时，体现最新进展
所有NCCN临床诊治指南的更新都不是定期的，而是根据最新的临床研究进展及时更新的。由于靶向治疗药物的飞速发展和大型临床试验的完成，2005年的NCCN结肠癌临床诊治指南更新了4次。
2006.2版是最新的NCCN结肠癌临床诊治指南，该版较前版有较多的改动。它体现了目前结肠癌诊治的最新进展和趋势，主要体现在
1．化疗在结肠癌治疗中的作用进一步提升
目前NCCN推荐用于结肠癌化疗的药物有氟尿嘧啶、卡培他宾、奥沙利铂和伊立替康四种药物。这些药物组成了各种联合方案，包括FOLFOX，IFL，FOLFIRI，CAPOX和经典的5-FU\\CF联用方案，这些方案均可用于结肠癌的一线治疗。对于化疗方案的选择，NCCN的共识有①推荐使用5-FU静脉持续灌注，因其比推注具有更小的副作用，而疗效并不降低或有提升。②卡培他宾一般用于静脉化疗不能耐受者，卡培他宾单药疗效等同于5-FU/CF方案化疗。CAPOX用于一线化疗为2B推荐级别，卡培他宾的其它联合方案尚待评估。 ③IFL不用于结肠癌的辅助治疗，含伊立替康方案具有较大毒性，而且无益于生存改善，用于辅助治疗须谨慎。而二线治疗或复发转移者多采用含伊立替康方案。④在5-FU/CF基础上加用奥沙利铂（FOLFOX方案）明显优于5-FU/CF方案。
化疗在结肠癌治疗中作用的进一步提升表现在原受质疑的II期结肠癌辅助化疗可受益的肯定，凡具有高危复发因素的II期及以上结肠癌均必须给予辅助化疗。最新的作用还体现在肝、肺转移病灶可通过新辅助化疗使肿瘤降期得以切除的NCCN推荐上。肝转移者即使通过新辅助化疗降期切除后，仍应在术后给予短期的化疗。而针对结肠癌EGFR和VEGFR的生物靶向药物的应用更为化疗疗效的进一步提高带来了希望和实效。
2．生物治疗靶向药物的应用为结肠癌药物治疗带来无限前景
新版NCCN结肠癌临床诊治指南推荐应用的生物治疗靶向药物有针对EGFR的免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗Cetuxmab和针对VEGF的抗血管生成单克隆抗体Bevacizumab。根据临床试验结果，Cetuxmab仅被推荐与伊立替康联合用于复发或转移结肠癌。Bevacizumab则被广泛推荐加用于各类结肠癌化疗方案，NCCN认为Bevacizumab即使对生存的影响可能并不显著，但与化疗联用至少有助于降低复发。然而，NCCN也指出了使用抗血管生成单克隆抗体的危险性。为避免术中致命的出血危险，新版指南指出最后一次使用Bevacizumab与手术的间隔至少应在6周以上，老人则由于易增加中风或动脉疾病的危险而须谨慎使用。对于曾经应用过Bevacizumab的患者则不再推荐使用，Bevacizumab单药应用或与已失败的化疗联合应用并无实际的疗效，因此也不推荐使用。虽然生物治疗靶向药物在结肠癌治疗中存在不少问题，但靶向药物毕竟为结肠癌的药物治疗开启了一个新的方向，随着结肠癌基础科研的不断深入，在不久的将来可能有更好疗效的生物治疗靶向药物出现。
3．新技术新方法的应用稳步发展
腹腔镜手术、前哨淋巴结活检、分子标记预测疗效和PET检查等均是近年出现的新技术新方法或研究的热点。然而，NCCN对于推荐这些技术在临床的应用是十分谨慎的。最近美国一项对872名无转移结肠癌腹腔镜手术和开腹手术的比较研究认为腹腔镜手术和开腹手术肿瘤复发率基本相同，腹腔镜手术用于结肠癌有了较可信的临床试验支持。但NCCN仍对腹腔镜手术用于结肠癌治疗提出了严格的条件，包括要求术者具有丰富的腹腔镜手术经验、无直肠或远端结肠肿瘤、无远处转移、无梗阻或穿孔、无腹腔粘连和要求术者对腹腔全面探查。随着腹腔镜手术的普及和手术技术的提高，腹腔镜手术用于结肠癌治疗可能会逐渐增多。
前哨淋巴结活检在最新版的NCCN结肠癌诊治指南中仍被限定为仅用于临床研究，而分子标记预测疗效则继续对此表示不支持。PET的作用则在最近几版指南中出现了反复。在结肠癌的首诊检查中，新版指南明确指出PET检查为非常规检查项目，而在怀疑有复发或转移的晚期结肠癌患者，PET检查从2004年版的可考虑到2005版的推荐再到2006版恢复可考虑而非推荐，表明了NCCN专家对不断增多的PET假阳性报道和高额费用的担忧。与之相反的是随着多排螺旋CT的逐渐普及，胸腹盆腔联合CT扫描成为了新版指南中结肠癌首诊检查、复发转移检查和随访检查中的推荐项目。新版指南明确提出结肠癌高危复发者在根治术后3年内每年进行一次胸腹盆腔联合CT扫描。
NCCN临床诊治指南以其严谨权威的结论和及时更新的共识使其成为肿瘤临床诊治的重要参考，但我国肿瘤专科医生在参考NCCN结肠癌临床诊治指南的同时也应清楚地认识到一个问题。NCCN的临床指南主要指向的是美国人这一以白人为主体的人群，作为东方黄种人的我国人群是否适用于NCCN的每条临床指南是一个值得探讨的问题。从化疗剂量的差别到国人经济承受力对治疗决策的影响，再到生物靶向药物人群反应差别，国人在适用相应NCCN临床指南的同时应充分观察其实施的效果，综合考虑我国人的特征。期望我国亦能成立国人的癌症临床协作中心，制定出适合中国人的癌症临床诊治指南，为国人的肿瘤诊治提供权威的参考