Nature：与mAKAP相关的心脏疾病信号调控环路被揭示

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Nature：与mAKAP相关的心脏疾病信号调控环路被揭示

    生物谷报道：近日，美国俄勒冈健康科学大学（OHSU）的研究人员通过观察调制心肌细胞发送和接收信号的方式，为心脏病及其它紊乱性疾病研究提供了新的思路。 在上周刚刚出版的Nature上报道了这一发现，这是近年来心脏领域最重要的进展之一。众所周知，心肌细胞肥大会导致充血性心力衰竭和其它心血管疾病的形成，每年约有7千多万美国人患此病，其中140万人死亡。

      美国霍华德医学研究所John  Scott博士等发现，当复杂的细胞内信号途径受到一个叫做肌肉特化锚定蛋白激酶（mAKAPs）的信使分子控制时，心肌细胞变大并出现紊乱。从而诱发各种心脏疾病和心力衰竭。  

      先前研究已经了解细胞间的通讯的信使分子，如激素，它能刺激受体细胞特殊小室中AMP循环（cAMP）中的第二信使分子。先前知道，cAMP不仅会激活PKA激酶，同时也会激活某种离子通道和鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factors, Epacs)，而cAMP则通过磷脂酶（PDE）进行代谢。而Scott博士发现在于：cAMP,PKA,PDF4D3,Epac1这些相互作用的蛋白是如何相互作用的，因为它们被另一个巨大的因子mAKAPs锚定在细胞中特定位置。因为有mAKAP的固定，这使得上述信号通路能得以正常进行下去。正因为有它的锚定，使得远距离的cAMP信号能够顺利地在每一个的效应蛋白间传递下去。

mAKAP锚定PKA，PKA激活PDE4D3，后者可以降解cAMP，从而导致局部的cAMP浓度降低。但同时，mAPKP相关的ERK5激活又反过来抑制PDE4D3的活性，防止其过度降解cAMP，维持cAMP平衡。同时，PDE4D3也作为一种接头蛋白，参与Epac1的信号环路。因为Epac1能减弱cAMP依赖的ERK5的活性。从而进一步维持环路的稳定。正因为这些环路在不同的水平形成回路，从而有效保持了信号的平衡。在其中mAPKP起到关键性作用。

    如果通过药理学手段或分子生物学手段改变mAKAP复合体，可以发现锚定的ERK5能诱导心肌肥厚。可见，上述两个cAMP依赖的反馈环路都与mAKAP复合体直接相关。也就是说，AKAP蛋白是内在的控制局部cAMP信号的天然靶场。
      很多的磷酸二酯酶都是药物靶，因此药物能靶向特定的磷酸二酯酶，这对药物靶的研制具有重要作用。除此之外，这些分子还可作为心脏病的特定标记，例如钙元素控制心率，且由AMP循环调节。

      为了研究心肌细胞中的信号传导情况，Scott等用荧光显微镜来捕获蛋白分子链并将其染成各种颜色以显示细胞中PKA的活性。磷酸二酯酶作为一个很好的药物靶，将会在药物干涉研究中发挥重要作用。

  生物谷专家认为，此项研究的重要价值在于发现了心肌细胞内部cAMP信号调节的环路发生的场所。先前很多研究认为mAKAP会与RyR，NCX等受体形成大的复合体，从而调节了心率，心肌生长等多种功能。实际这一项研究发现，mAKAP是提供了天然的场所，是使其它信号能精确地调控的基地。这也使人们更深入认识信号在细胞内局部传导和发挥作用的新机制，也提示了信号转导研究的新思维和新认识。

      

a&#8722;c, Leukaemia inhibitory factor (LIF) induces changes in RNV size. The outline of a rat neonatal ventriculocyte from control (a) and LIF-treated (b) samples is presented. Scale bar, 20 m. c, Quantification of cell size in control RNVs (lane 1, n = 11) and LIF-treated RNVs (lane 2 (n = 11) and lanes 3&#8722;5). Pharmacological manipulation of ERK5 (PD98095, n = 4), Epac1 (007, n = 4) or PDE4 (rolipram, n = 7) activity is indicated. d, Expression of mAKAP was suppressed by RNA interference. Quantification of LIF-induced hypertrophy (cell size  LIF) in control RNVs (lane 1, n = 12), mAKAP-silenced RNVs (lane 2, n = 19) and RNVs rescued with a variant of mAKAP resistant to the shRNA (lane 3, n = 13). e, Displacement of mAKAP from the nuclear membrane was achieved by overexpression of an mAKAP targeting domain fragment using the TET OFF inducible promoter. Quantification of cell size from control (lane 1, n = 3), from LIF-stimulated RNV controls (lane 2, n = 4), and from LIF-stimulated cells expressing the mAKAP 585&#8722;1286 fragment (lane 3, n = 4). P values are indicated by asterisks (black, relative to control; red, relative to sample): single asterisk, P < 0.05; two asterisks, P < 0.01. Error bars in c&#8722;e show s.e.m. f&#8722;i, Schematics highlighting the main findings of this study. f, ERK5 phosphorylation of PDE4D3 shuts down cAMP metabolism. g, PKA phosphorylation of PDE4D3 enhances cAMP metabolism. h, Activation of Epac mobilizes Rap1 to suppress ERK5 activation. i, Low cAMP represses the Epac-mediated block of ERK5, allowing cardiac hypertrophy.

原始出处：

Dodge-Kafka KL, Soughayer J, Pare GC, Carlisle Michel JJ, Langeberg LK, Kapiloff MS, Scott JD. The protein kinase A anchoring protein mAKAP coordinates two integrated cAMP effector pathways. Nature. 2005 Sep 22;437(7058):574-8