肿瘤干细胞

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干细胞是具有多能性的细胞，能够无限制的自我更新并具有分化成不同的成熟组织类型的多能性。人体中存在着三种干细胞，即胚胎干细胞、生殖干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是由受精卵经过五至六次分裂后发育而来，它在胚胎发育过程中逐渐失去多能性，最终分化成为组成各种器官的细胞系，胚胎干细胞是具有全能性的干细胞。生殖干细胞产生精子和卵子，是人类繁衍后代的源泉。不同于胚胎干细胞和生殖干细胞，成体干细胞的多能性大打折扣，这种细胞的分化功能被局限在只能分化成具有某种功能或某几种功能的体细胞上。  

      长久以来，干细胞的多能性和自我更新的能力吸引了大批科学家投入到对其的研究中，其应用价值尤其体现在医学领域，从小小的干细胞上人们仿佛依稀看到了组织器官再生的曙光，如果我们真的能弄清干细胞从维持多能性到分化的分子机制，许多连当今最先进的的设备都束手无策的顽疾将找到新的解决方法，一种从保守治疗到去病除根的治疗。正因为如此，人们想到干细胞总是把它和生命与希望联系在一起，然而，最近的科学研究发现，困扰现代社会的癌症也与干细胞相关。大量的研究提出了这样一个假设，即肿瘤之所以能具有无限增殖能力，其罪魁祸首在于肿瘤细胞中只占极少数量的肿瘤干细胞，正是这类细胞在人体中以极快的速度不断复制出有基因突变的细胞，导致了器官正常功能的紊乱，并最终导致机体死亡，因此，从这个意义上说，干细胞也可以成为死神的代言人。

      癌症来自何处？

      早在十九世纪八十年代，科学家们就从恶性畸胎癌与胎儿组织的相似性，特别是癌症组织与胚胎组织相似的低分化度，认识到了这两者可能存在紧密的关系。早期的观点认为，所有的癌症起源于成体中的胚胎样祖细胞或生殖细胞，这些细胞可能来自于胚胎发育过程中游离到性腺以外的原始性细胞，它们由于所在环境的不同从而形成不同细胞系中的肿瘤细胞。虽然肿瘤可能发生于与某种干细胞类似细胞的观点很早就引起了科学家的关注，但一百年来对这种细胞的来源及其真实身份却一直有着争论。

      20世纪中叶，科学家发现白血病患者体内的造血干细胞的基因突变后，会导致癌症的发生，从这个突破点入手，成体组织干细胞与肿瘤发生的关系渐渐吸引了研究者的注意力。正常情况下，成体干细胞与机体组织的更新有着密切关系，一个成体干细胞可以分化为一种过渡性自我更新细胞，这种细胞虽然有一定的分化度，但它却可以以不对称的方式分裂，形成一个新的过渡性自我更新细胞和一个可以继续分化且具有组织特异性的细胞。人体组织内都含有一定数量的过渡性自我更新细胞,这些细胞每时每刻都在对机体的损伤和衰老进行更新和修复。但是组织内的成体干细胞在一般情况下都处于静息状态，不会进行分裂。只有当体内的平衡被打破，即自我更新细胞大量减少，或机体对过渡性自我更新细胞的需求迅猛增加时，成体干细胞才会从静息状态重新进入细胞周期，开始以极快的速度进行分裂。需要注意的是，这种成体干细胞的复苏，很可能与肿瘤的发生相关。

      肿瘤干细胞是什么？

      从肿瘤发生的条件来看，干细胞的确是癌变基因的理想萌生处和持久的载体。首先，肿瘤发生在某个细胞上需要这个细胞具有不断分裂的能力而且该细胞的基因突变不会因为组织更新而丢失，其次，发生基因突变的肿瘤细胞必须能保持在体内，这样看来，高度分化的组织特异性细胞不会是肿瘤的始作俑者，因为它们终究会走向凋亡，而具有长久活力的干细胞很可能是肿瘤发生的真凶。

      令人兴奋的是，最近几年的研究对肿瘤的发生有了突破性的认识，成体组织干细胞诱导肿瘤发生得到了进一步验证。密歇根大学的Michael  

      F.Clarke和Max  S.Wicha发现肿瘤细胞中只有一小部分细胞可以分裂成为肿瘤组织中的各种细胞。在研究中，他们发现可以用细胞表面的标记蛋白将肿瘤细胞分成两类，将两类蛋白分别注入老鼠的乳腺中，第一类肿瘤细胞（有标记蛋白）虽然只占整个细胞数量的极小部分，但却能引起肿瘤发生，第二类肿瘤细胞占整个细胞的绝大多数，却不能引起肿瘤发生。

      在上述老鼠的肿瘤中，继续重复上述实验，可以发现有蛋白标记的第一类肿瘤细胞在每一代都可以引起新的肿瘤发生。进一步研究发现，这些细胞类似于成体干细胞，有着分裂增殖，自我更新，以及分化成其它细胞的能力，因此被命名为肿瘤干细胞。

      肿瘤干细胞从何而来？

      到目前为止，肿瘤干细胞已经在白血病、脑癌、肺癌等肿瘤组织中得到了验证，那么肿瘤干细胞自何而来？肿瘤干细胞和成体干细胞在分子标记和行为形态上的相似性，使人们很容易将它的起源和成体干细胞联系起来。由此我们不难勾勒出一幅肿瘤发生的草图，其中的三个关键点就是，正常成体干细胞，基因突变的成体干细胞和肿瘤干细胞。

      正常成体干细胞由于内源性或外源性的刺激，导致基因发生突变，并进入细胞周期，迅速分裂，继而转变为肿瘤干细胞，肿瘤干细胞不断增殖分化，成为肿瘤细胞疯狂生长的源泉，同时，肿瘤干细胞具有干细胞的转移性，使肿瘤在机体内蔓延。然而，这条肿瘤发生的通路却还有很多未解之谜，我们知道正常成体干细胞是很少增殖的，从某种意义上说，即使发生了基因突变，也不能使其进入细胞分裂周期，除非突变本身可以驱使细胞进入分裂期，如若不然，则需要其它的信号再来使成体干细胞增殖，这个信号是什么还一直没有定论。另外，肿瘤干细胞与成体干细胞虽然有很多相似之处，但也不完全相同，成体干细胞转变为肿瘤干细胞的分子机制也还没有找到答案。

      待揭的谜团

      虽然众多谜团还没有揭开，但成体干细胞转变为肿瘤细胞的结论以及肿瘤干细胞的发现的确已经为人类带来了一条走出肿瘤阴霾的希望大道。目前的抗肿瘤治疗方法之所以不能对肿瘤细胞斩草除根，很有可能是因为这些方法主要针对的是绝大多数已经分化的肿瘤细胞，而不能影响到肿瘤干细胞，因此治标不治本。比如，有些药物的有效性主要从瘤体缩小来衡量，瘤体的缩小主要靠清除增殖能力低下的肿瘤细胞来实现，而肿瘤干细胞因为与成体干细胞有惊人的相似性，即它们都比对应的分化成熟的细胞更具有对化疗药物耐受的趋向性，因此肿瘤干细胞往往在药物治疗后处于休眠状态，即停止于细胞周期中的G0/G1期，从而得以存活，并在药物治疗后继续产生新的肿瘤细胞，使癌症复发。

      这样看来，只有治疗方法直接针对肿瘤干细胞时，才能彻底根除患者体内的肿瘤。遗憾的是，现在尚没有很好的方法从肿瘤细胞中分离出肿瘤干细胞，这也意味着在治疗中，不可能准确而彻底地清除掉肿瘤干细胞。因此，肿瘤干细胞研究的前沿应该在于如何分离出肿瘤干细胞，然后对分离出的肿瘤干细胞做基因表达谱之类的研究，确定该种细胞的特定标记，这样才能用特异性的药物杀灭肿瘤干细胞。另外，我们也可以从该种细胞的干细胞特性入手，即诱导其分化，使其丧失自我更新的能力，目前至少有一种癌症——急性髓性白血病（AML），已经被证实可以通过维甲酸诱导分化来治疗，但对于其它癌症，这种药剂的分化效果并不理想，并且还可能出现维甲酸综合症。如果想更有效的诱导其它肿瘤干细胞的分化，我们需要进一步了解调控干细胞由全能性转向分化的分子机制和信号途径，目前Oct4、FoxD3和Nanog等控制干细胞多能性的关键性蛋白的发现为这方面的研究带来了曙光。

      近年来对干细胞与肿瘤的深入研究，已经把这两个看似处于生命两极的主题紧紧地联系在一起，从而为肿瘤的治疗带来了新的思路与新的期望。我们有理由相信，在不久的将来，肿瘤干细胞的特性将被清楚展现在我们面前，干细胞分化的机制也将水落石出，基于这些基础医学研究领域的突破，我们终将杀灭或分化肿瘤干细胞，最终战胜肿瘤这个困扰人类健康数百年的冷血杀手。