讨论 药物不良反应之《阿昔洛韦》
药品不良反应信息通报（第11期） 2006年11月17日 发布阿昔洛韦与急性肾功能衰竭
阿昔洛韦，别名无环鸟苷，无环鸟嘌呤核苷等，为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药，对单纯性疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用，是临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。
1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关阿昔洛韦的病例报告928份。阿昔洛韦不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。其中有关泌尿系统损害的病例报告34份：急性肾功能衰竭22例，肾功能异常9例，肾小管损害1例，肾绞痛1例，血尿1例。在泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占64.71％。
一、阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的特点
综合分析现有资料，阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭有如下特点：
1、大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为面部疱疹，生殖器疱疹等，既往体健，肝、肾功能正常；
2、各年龄均有发病，但老年人、血容量不足、有基础肾脏疾病者更易发生；
3、用药至发生血尿的时间短，可数小时或数天，最长不超过2周，以速发型为主；
4、静脉给药导致急性肾功能衰竭的可能性更大，且与药物剂量、浓度、给药速度有关；
5、发生血尿的同时，部分病例伴有肾外表现，如：腰痛、腰酸、恶心、呕吐等；
6、阿昔洛韦致急性肾功能衰竭的病理特征可表现为急性肾小管坏死或急性间质性肾炎；
7、停药，经积极治疗后大多预后良好，一般不遗留肾功能损害，仅有部分患者留有不同程度的肾功能损害，甚至危及生命。
二、阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的典型病例
患者，男性，49岁，因带状疱疹，给予阿昔洛韦1.0g加入500ml生理盐水静脉滴注，约1小时左右，患者无不适感觉。后外用阿昔洛韦软膏3日，发现未见好转，再次到诊所静脉滴注阿昔洛韦，给药剂量同前，在用药四分之三（约半小时左右），患者自觉腰酸，腰痛，但能忍受，继续将余下的药液滴完，整个用药时间不到40分钟。其后5、6个小时出现腹胀、无尿、腰痛。当时查血Scr 257μmol/L，尿蛋白（＋＋）。遂急诊转入上级医院，复查肾功能Scr已上升至559μmol/L，腹部B超未见异常，血压153/96mmHg。肾区无扣痛，双下肢无浮肿，无恶心、呕吐、发热、头痛等其他不适症状。后经输液、碱化尿液处理，小便量渐增多，Scr下降到404μmol/L。
三、临床不合理用药的情况
国家药品不良反应监测中心数据库中的资料显示，临床上阿昔洛韦存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关。主要表现为以下几种情况：
1、超适应症使用情况
阿昔洛韦说明书中明确提示：适用于单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘的治疗。但国家中心数据库显示，928份报告中共涉及27种用药原因，其中24种用药原因属于超适应症使用，占88.89%。
典型病例：
患者，男性，49岁，因上呼吸道感染于4月22日静脉滴注阿昔洛韦0.75克，当晚开始出现腰区疼痛。4月23日继续静脉滴注阿昔洛韦0.5克，疼痛加剧。4月24日尿常规：尿蛋白+++，红细胞0-2个，白细胞0-1个，尿量略有减少。4月25日尿量明显减少，尿常规：尿蛋白++，隐血++，RBC18个/高倍，肾功能： Scr372.1μmol/L，BUN13.11mmol/L，并出现窦性心动过缓，心率44次/分。经停用可疑药物，碱化尿液、补液、利尿等治疗后，患者于5月15日肾功能恢复正常，但心率缓慢仍持续存在，至6月6日心率仍为53次/分。
2、静脉点滴速度过快
阿昔洛韦说明书中明确提示：仅供静脉滴注，每次滴注时间要求在1小时以上。静脉滴注时宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害。但国家中心数据库显示，临床上有些病例输液速度过快，滴注时间往往不足1小时。
典型病例：
患者，男性，34岁，因生殖器疱疹给予阿昔洛韦0.25g加入5%生理盐水250ml静脉滴注， 20余分钟滴完。患者自诉站起准备离去时，突觉两侧腰部剧烈疼痛，呈刀割样，遂平卧休息10多分钟后稍好转。当晚因疼痛而无法入睡。次日就诊于医院，查BUN12.44mmol/L，Scr392μmol/L，尿常规：尿蛋白++，隐血-，B超：无异常。期间腰痛感呈晨轻暮重，无缓解。转至上一级医院查BUN12.9mmol/L，Scr470μmol/L，尿常规：尿蛋白-，急诊入院。予对症处理。
3、浓度过大
阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示：该药配制最后药物浓度不超过7g/L。但国家中心数据库显示，部分病例未按规定操作，药液的配制浓度过高，有的甚至将0.75g阿昔洛韦溶于50ml生理盐水中静脉滴注，导致急性肾衰。
典型病例：
患者，男性，37岁，因患带状疱疹，于2005年8月21日给予阿昔洛韦0.75g加入生理盐水50ml，静脉滴注。次日，用药后10分钟出现腰痛、全身不适而停止，休息半个小时后自觉好转后继续再药，用完后上述症状加重，转院，诊断为急性肾衰。
四、建议
鉴于阿昔洛韦引发的急性肾功能衰竭与超出规定的适应症用药、药物剂量过大、浓度过高、给药速度过快、药物配伍不当等因素有关。故提醒临床医生要合理、规范用药，严格掌握用药，特别是静脉用药指征。老年人、孕妇、儿童等高危特殊人群应慎用或在监测下使用。用药时注意给药浓度、速度、分次给药及用药后水化治疗等问题，避免与其它肾毒性药物配伍使用，用药期间应监测尿常规和肾功能。一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。
个人评说：
阿昔洛韦(Acyclovir)是目前国内外广泛应用的具有高度选择性和较低毒性的抗病毒药物。该药自1981年由美国Wellcome公司开发并投放市场以来．已被世界上5O余个国家批准使用．是世界上销售量最大的抗病毒药，进人世界上最畅销的5O种药物主列。目前国内外有冻干粉针剂、注射液、片剂、眼膏、霜剂等剂型上市。
药代动力学特点：阿昔洛韦在体内分布广，静脉给药．肾组织浓度约为给药浓度lO倍；肺、肝、心脏药物浓度为血药浓度的1．31倍；中枢神经系统的浓度相当于血药浓度的0．25～0．70倍；脑脊液的浓度为血药浓度的0．5倍；带状疱疹液中药物浓度与血药浓度相同。阿昔洛韦与血浆蛋白的结合率很低，为9 ～ 33 之间．体内清除半衰期平均为2～3h，大多以原形随尿排出。
从阿昔洛韦药代动力学可以看出，其不良反应是肾毒性，特别是对老人，儿童和慢性肾功能不全者肾毒性更大，更容易出现严重不良反应。从药监局不良反应监测报告中可以看出，有不少不良反应是由于医务人员对药物的药代动力学不了解所致，才会导致“静滴速度过快和浓度过大，为最大浓度２倍多”这种很低级的错误发生，而这会导致严重不练反应。要知道临床用药剂量是经过严格的药物毒理学得出的科学依据，而且有时药物的治疗剂量和中毒剂量相差很小，必须严格遵守药品说明书。而现阶段的情况应该是加紧落实职业药师制度，让职业药师为临床用药把关，参与到治疗方案的制定上，打破临床医生的一言堂。有了职业药师在用药上的把关，很多用药随意和不当引起的不良反应是可以避免的。从为广大人民健康的角度讲，我国应该加强职业药师制度，切实为临床用药把关，为广大人民的健康保驾护航。
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