脑性瘫痪病因的回顾与进展
脑性瘫痪(简称脑瘫)在我国发病率约为1.9/1000活产婴，是小儿神经科常见病之一，定名117年以来，医学界对其成因与分娩时窒息、产伤、感染等有关的论述已习以为常。1895年Freud就曾指出：“已经证明:大量脑瘫儿的成因与成人相同，是由脑血管的撕裂、血栓形成、栓塞等引起•••••••”，但2003年美国神经病与卒中研究所的Nelson KB撰文称：“病因明确的脑瘫仅占全部患儿的一小部分。”对脑瘫病因认识反差如此之大，值得21世纪的儿科及产科界高度重视”，故撰写本文。一、现代医学对脑瘫病因的认识
1812至1820年Reil等先后发现有“先天性麻痹”的成人在尸检时有脑萎缩。
1830至1831年Billard等报告儿科病例并描述痉挛性脑瘫患儿。
1843至1844年Little WJ论述并在“柳叶刀”杂志上撰文描述痉挛性双瘫患儿，并认为与产程延长有关。
1853年Little WJ又出版专集，认为脑瘫与早产、产程延长、缺氧、新生儿惊厥和使用产钳助产有关，此后曾有人称脑瘫为Little氏病。
1861年美国医生William Osier经过对本病的研究提出Cerebral Palsy(脑性瘫痪，日本汉字称为“脑性麻痹”)命名，并被广泛接受并沿用至今。
1891至1897年奥地利Freud(当时为神经科医生)提出本病的基本病损在大脑而不是脊髓，成因也与妊娠期胎儿发育异常及多种产前因素有关。
1952年在产房工作的麻醉科医生Virsinia Apgar提出了评估新生儿窒息程度的评分法，即国内熟知的“阿氏评分”，并发展到用以判断日后神经系统损伤的预后。50年后再度审视阿氏评分法，仍有其临床价值。
1981年Nelson和Eleanberg通过美国全国围产研究和随访计划发现阿氏评分不能用来预测窒息儿是否发生脑瘫，在美国仅一小部分脑瘫由窒息引起。
1988年中国举行首届小儿脑瘫座谈会，定义脑瘫是生前至出生后1个月内发育时期非进行性脑损伤所致的综合征，主要表现为中枢性运动障碍与姿势异常。20世纪90年代MRI研究揭示半数脑瘫由脑发育异常引起，在部分患儿，分娩时阿氏评分低，可能仅是症状而不是脑损伤的病因。
1992年美国妇产科学会新生儿脑病及脑瘫专题组提出新建议：“脑瘫是一种慢性中枢神经系统功能障碍，表现为生命早期出现运动控制紊乱和姿势异常，但不是进行性神经系统疾病所致”。
二、关于脑瘫病因的再思考
1．窒息：窒息是最早认识到的脑瘫病因，但其涵义并不确切。在正常分娩第1、2产程中随时可能出现胎盘血灌流中断，关键是其持续时间和程度是否导致低氧血症和高碳酸血症，现已知用脐动脉pH<7.20作为窒息的切点时，“窒息”的发生率约为5％～20％，若以pH<7.10为切点时，其发生率为2％～8％”。有证据显示只有当脐动脉血pH<7.10时能反映胎儿有严重的酸血症和致病性，日后有神经系统不良后果，pH<7.10的胎儿约占总分娩数的0.3％，而60％的脑瘫患儿分娩时无明显异常。Perlman发现，因严重酸血症需转入监护室者，约12％存在缺氧缺血性脑病(HIE)，至于日后是否发生脑瘫主要取决于胎儿的自我适应和调节能力。生后5、10、20 min阿氏评分持续低分者日后患病率高。
实践证明以下情况与日后脑瘫发生无明显相关性：①一过性胎儿心动过缓；②羊水胎粪(尤其是较黏稠者)污染：在分娩中发生率为10％～20％，可能与子宫收缩时胎儿的应激反应有关(通常不伴胎儿窒息与酸中毒)。
以下情况可能引起日后脑瘫发生：①宫缩时正常胎心率变化消失并持续较久；②胎心停止；③生后需插管并作心肺复苏；④脐动脉pH<7.0，BE<-12mmol/L；⑤有HIE，尤其是有惊厥者；⑥生后5、10、20min阿氏评分低值；⑦生后有1个以上脏器功能障碍(持续少尿、持续胎儿循环、坏死性小肠结肠炎、严重低血糖、肝酶升高、DIC等)；⑧新生儿期脑影像学检查(MRI或CT)有异常；⑨产母急症，如：子宫破裂、胎盘早期剥离、脐带脱垂、大量出血等。
诊断产时窒息与脑瘫有关时应排除的因素：①分娩前孕期已有异常；②胎儿有先天性畸形(尤其是心、脑)；③胎儿有先天性代谢异常或染色体病；④孕期感染，尤其是胎儿中枢神经系感染、绒毛膜羊膜炎；⑤先天性凝血异常；⑥胎儿局限性脑梗死或脑外伤。
2．围产期损伤与脑瘫：围产期损伤有不同定义，目前趋向于限定为胎儿娩出时由机械因素引起的损伤(以下简称产伤)，早在上世纪90年代即发现产钳和(或)胎吸助产可导致分娩时胎儿脑损伤，2001年Gardella等报告，在11223名单胎阴道分娩中有3741名采用产钳-胎吸序贯助产，胎儿发生颅内出血者为2.1％，面神经损伤者为5.1％，臂丛神经损伤者7.2％，而自动分娩者分别为0.9％、0.2％和1.5％，因此近年来产钳/胎吸助产已日趋减少，选择剖宫产者增多。
然而在1999年Towner等报告在分娩开始前即选择剖宫产的单胎产妇33 008名中发生硬膜下或脑实质出血(SDH/ICH)为4.1/1万人，脑室内出血(IVH)0.6/1万人，蛛网膜下腔出血(SAH)为0；但若在分娩过程失败后改为剖宫产的2342名产妇，胎儿发生SDH/ICH者高达25.7/1万人，发生SAH者为4.3/1万人；而在82075名分娩开始时未经试产即行剖宫产术者，上述胎儿脑损伤的发生率仍分别为6.8/1万人及1.1/1万人。NelsonL统计美、加、澳、英、瑞典等9个发达国家1970至2000年间剖宫产率平均由2.5％上升至23％，而脑瘫患病率仅自2.2/1000活产婴降至2.0/1000活产婴，变化不大，以上数据既说明剖宫产术使用时机的重要性，又提示脑瘫的发生可能存在除产伤、窒息之外的产前或其他因素，目前还难以有效预防。
3．围产期胎儿脑缺血梗死与脑瘫：早年Freud就曾指出小儿脑性瘫痪很可能与成人的痉挛性瘫痪有相似的病因，如脑血管破裂、栓塞或血栓形成，此论断的正确性随着病理学和神经影像学的进步日益被证实。Kirton和deVeber总结了加拿大多伦多儿童医院小儿卒中研究计划的部分成果，指出围产期是小儿动脉缺血性卒中(AIS)的高发期，称为围产期动脉缺血性卒中(PAS)。
患病率约为1/4000活产婴，通常伴有限局性惊厥发作，近25％伴有偏瘫，主要病变在大脑中动脉(MCA)灌流区，并以左侧MCA多见。MRI检查明显优于CT或经颅超声检查，极大方便了诊断。轴位Flair成像，T2快速Sin回波成像和弥散加权成像可能使病灶更清晰。磁共振波谱分析有助于病因分析。病变类型包括各脑区的梗死和大脑静脉窦血栓形成(CSVT)等。存活者神经系统后遗症发生率在50％～75％之间。
PAS的高危因素很多，包括：双胎(或3胎)妊娠、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、长期不孕后的妊娠、先兆子痼、胎儿宫内发育迟滞、先天性或后天获得性凝血/止血障碍(如蛋白C缺乏症、第V因子异常、脂蛋白升高等)、母亲心脏病、吸烟、使用毒品、感染以及糖尿病母亲的胎儿等，都可因PAS最终导致脑瘫。宫内感染是引起脑瘫的主要原因之一，这种胎儿更易在分娩时或分娩后发生脑病，尤其是否认有窒息史的新生儿发生脑瘫时更应考虑。
4．多胎妊娠与脑瘫：Freud在100多年前就认识到多胎妊娠发生脑瘫的危险高于单胎妊娠，1992年Laplaza等分析自1970至1991年见到的1217名脑瘫患儿中，94名为多胎妊娠儿，其中双胎妊娠儿86名，三胎妊娠儿8名，双胎妊娠儿占脑瘫总数的7.1％，其中单卵双胎(MZ)与双卵双胎(DZ)之比为1:1.3。另据不同年代和地区统计，双胎占脑瘫患儿的5％～10％，远高出双胎只占总分娩数之1.6％，两者的相对危险度为5:1，而三胞胎分娩儿为12.7：1。据我国江苏省7市调查，多胎儿童脑瘫患病率为0.974％，而单胎儿童为0.153％。
胎致脑瘫的高危因素有：①出生体重：体重越低发生脑瘫的相对危险度越高，例如Pharoah报告出生体重分别为1000g，1001～1499g，1500～2499g三组与出生体重≥2500g者相比较，其相对危险度分别为66.5，57.4，8.9；②单卵双胎(MZ)尤其是单羊膜囊双胎，体重＜1500s者，发生脑瘫的危险性增高；③双胎的另一胎于分娩中死于宫内者，其生存者发生脑瘫的危险性为1:10，相比单胎儿为1:400；④辅助生殖技术(ART)：术后单卵双胎发生率为10.3％，后者较易发生脑瘫。
双胎易致脑瘫的机理有以下几种：①栓子说(embolictheory)：具有凝血活酶的物质经由胎盘血管内的吻合支进人另一胎儿，使之发生肾皮质及脑的微栓、梗死而致病；②缺血说(ischemic theory)：胎盘血液较易进入循环阻力较小的死胎一侧而使健胎缺血影响脑发育；③血流动力学不稳定说(hemodynamic instability theory)：某一胎儿与胎盘血循环之间短路，使另一胎儿供血不足而致病；④ART使用刺激排卵药物后，单个卵细胞分裂的几率为1.2％，而正常自然分娩排卯时卵细胞分裂的机会仅为0.45％。
5，早产儿及极低出生体重儿(ELBW)与脑瘫：早在上世纪50年代就注意到早产儿发生脑瘫者比正常儿高，早产儿占出生婴儿的6％，而在651名脑瘫儿中早产儿占35.9％，而早产的双胎儿发生脑瘫的比例更高。近20多年来伴随新生儿重症监护技术的进步，ELBW(指出生体重≤1000 g的早产儿)存活率持续上升，据Doyle分别统计1979至1980年，1985至1987年，1991至1992年，以及1997年全年等4个阶段中ELBW儿的存活率分别为25％、38％、56％及73％，而存活者病残率仅由61％降至45％～49％而停滞不前。ELBW儿存活率增高伴随着脑瘫儿及早产婴视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)的增高。
在910名国际协作组人组的ELBW儿中，生后18个月随访时，13％有脑瘫，26％有其他发育障碍(如果有Ⅲ度以上IVH的ELBW儿其脑瘫患病率为36％)。在上述910名ELBW存活儿于18个月随访时有严重ROP者24％，有的同时伴有脑发育障碍。伴随ELBW儿存活率上升而致残率下降的现实，医患双方面临许多新的问题，笔者所在医院就发生过ELBW救治成功后发生纠纷，而ROP后巨额索赔案，也多次见诸报端。因此有关方面应制定相应政策法规，建议在ELBW救治时医患双方应签订协议书，同时保障双方利益。
6．感染和细胞激肽(cytokines)与脑瘫：由经胎盘的先天性感染导致脑瘫者约占患儿的5％～10％，其中以TORCH(弓形体、风疹、巨细胞包涵体病毒、单疱病毒和梅毒)，艾滋病，水痘病毒及淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒常见。弓形体及先天性巨细胞包涵体病毒(CMV)感染患病率在美国均为1/1000活产婴，但脑瘫中因先天性CMV感染引起者约占7％。现已注意到：90％的先天性CMV感染虽是无症状的，但其中10％～15％日后可发生感音性耳聋或学习困难，有症状的先天性CMV感染胎儿日后发生脑瘫的比例低者12％，高者50％。新生儿单疱病毒感染率比CMV感染低，在美国约为1/5000-1/26 000活产婴。
(1)细胞激肽(cytokines)与脑瘫：上世纪90年代初有人发现患脑瘫的未成熟儿羊水中白介素6(1L-6)、白介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)升高，当时未获重视，以后Grether及NelsonKB等研究31名足月儿日后患痉挛型脑瘫者血清干扰素(IFN)α、β、γ以及白介素中的IL-1，IL-6，IL-8，IL-9，IL-13，TNF-α等9种细胞激肽含量，结果在31名脑瘫儿中有17名IFN-α、β、γ升高并伴有其他白介素水平的升高，补体c3水平下降，而65名对照组无异常升降。他们还指出，IFN-α、β、γ的升高可促进血清白介素水平的上升，IFN可促进巨噬细胞和黏附分子的活性，影响胎儿小脑颗粒层细胞的移行和小胶质细胞增生。IFN-γ，IFN-α和IL-1等激肽还可损伤婴儿少突胶质细胞，推测与婴儿大脑白质损伤和脑瘫有关，上述改变可能有补体激活参与，故补体C3也同时下降。
国内学者也观察到母亲有绒毛膜羊膜炎的早产儿脐血IL-6水平升高，其脑损伤比例也增加，并认为早产儿脐血IL-6升高结合头颅影像学检查结果，可作为诊断感染相关性早产儿脑损伤的依据。值得注意的是Barlow等在26名有外源性IFN-α暴露史的婴儿中5例有痉挛性双瘫，从另一侧面显示IFN-α对婴儿脑的毒性，以上事实既提示胎儿期感染可通过病原体直接侵犯，也可由炎性细胞因子损伤胎脑而致脑瘫，另一方面也应警惕对婴儿使用IFN-α治疗有引起脑损伤的可能。
(2)系统性炎症反应综合征(SIRS)与多脏器功能障碍综合征(MODS)与脑瘫的关系：窒息和感染均可促使炎性细胞介质的释放，导致炎性“瀑布式”反应，依照其反应强度由SIRS向脓毒症(sepsis)、重度脓毒症(severe sepsis)、脓毒症性休克(septic shock)和MODS发展，有循证医学证据的可疑脑瘫的感染性病因依次为：TORCH、羊膜腔内感染(IAI)、母体溶血性链球菌定殖后引起的婴儿感染、新生儿肺炎并导致持续胎儿循环(PPHN)、新生儿脑膜炎或脑炎、母亲产道感染引起的早产、IAI引起的由细胞激肽介导的早产儿脑损害、IAI引起的胎盘功能障碍所致的缺氧、胎儿感染导致MODS和脑损伤等。细胞激肽还可诱生继发性炎性介质，包括一氧化氮(NO)、白介素、血栓素、血小板激活，因子等，导致继发性凝血障碍和成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)等，经抢救痊愈后的存活者发生脑瘫的几率增高。
7．高胆红素血症与脑瘫：由于光疗和换血治疗渐趋普及，由高胆红素血症(高胆)引起的“核黄疸”(慢性胆红素性脑病)在脑瘫中所占比例在发达国家已降至6％。游离胆红素可以通过血脑屏障(BBB)损伤中枢神经系统，引起“核黄疸四联症”：手足徐动型脑瘫、耳聋或听力障碍、双眼上视困难和乳齿釉质发育不良。主要病变在大脑苍白球、丘脑下诸神经核团和脑干视、听神经核等。有人总结出生时确诊有核黄疸的23例脑瘫儿的40次MRI检查，其中20例苍白球有病变，占87％，丘脑下诸神经核团异常改变8例(占35％)，3例生后合并HIE者同时有脑室周围白质软化 (PVL)改变”。
(1)听力障碍：胆红索性脑病所致脑瘫的另一特征是引起听神经病变、听力不协调(Auditory Neuropatly/Auditory dys-synchrony，AN/AD)，可通过脑干听觉诱发电位和耳蜗微声反应检查确诊，这些有耳聋或仅有亚临床听力障碍的患儿临床可能无手足徐动而只表现为学习困难、口齿不清、语音难懂等，应注意检出。
(2)胆红素对脑的毒性与胎龄和月龄有关，也即存在时间窗，因各种原因引起的光疗或换血时间的延误将丧失宝贵时机。胆红素主要影响细胞内Ca2+平衡，神经元在静态下由于钙结合蛋白的缓冲作用保持Ca2+于极低水平，游离Ca2+进入过多可引起兴奋毒性反应，而在缺氧时调钙素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)活性下降，可导致Ca2+进入过多，使神经元兴奋性增高、惊厥甚至凋亡。另有动物试验发现高胆也可通过N甲基门冬酰胺(NMDA)受体相关机制引起兴奋毒性。胆红素还可以激活金属蛋白酶3，促使细胞色素C由线粒体释出和ADP核糖体聚合酶分解，导致神经元凋亡。已进入细胞的胆红素的清除依靠多药耐药相关蛋白1(MRPl)，其基因多态性是否与核黄疸有关正在研究中。
8．遗传代谢病与脑瘫：在诊为脑瘫的患儿中，至少有10％是基因病或染色体病，不应误诊或漏诊，人类有30 000种基因可在脑表达，因此基因病与染色体病常出现神经系症状。有人用包括荧光原位杂交(FISH)技术和DNA多态性检查在内的分带技术检查出一组新生儿，结果有0.92％存在染色体结构异常，因此，凡有以下情况的新生儿应注意遗传代谢病的诊断：①婴儿“软”，但腱反射活跃，象脑瘫但无围产期窒息史；②婴儿“软”，并伴有2种或以上先天畸形者；③面容、手、足、掌纹、耳位有异常者。有意识的染色体检查阳性率可达10％，相比之下，代谢病的生物化学异常筛查阳性率约为1％。
据丹麦全国1980至1982年3658名新生儿染色体异常调查结果：染色体数量异常者以21三体最多，其次为18三体，13三体；下余有各种移位、倒位、错位等。性染色体异常的以45，XO最多，其他依次为47，XXX；47，XXY；47，XYY等。总的染色体异常率为20.23/1000活产婴。
Croen等随访155 636名活产婴，在3周岁时诊为脑瘫者192例，并以条件相似的551名儿童作对照，发现脑瘫儿合并先天性畸形者33例，占19.2％，而对照组儿童为4.3％。脑瘫儿合并的先天畸形以涉及中枢神经系统者最常见，因此，诊断脑瘫时应注意产前的诸多因素。此外，应注意鉴别脆性X染色体，其发生率仅次于21三体综合征，患儿除有特殊面容(男孩长脸、方颅、颧骨凸出和松软的大耳廓)之外，常伴运动发育落后、智能和语言发育迟滞或孤独症样行为，以及惊厥发作。本病的病因为FMR-1基因突变，引起正常基因组中的三位核苷酸密码CGG重复由6～55次至数百次不等，前者为部分性突变，见于轻症或携带者，后者为全部突变，其基因产物为脆性X智力减退蛋白(Fragile X mental retardation protein，FMRP)出现典型症状。目前建议对可疑病例做FMR-1基因检查。
因为基因病和代谢异常的检查要送到大城市及研究单位进行，结果不能即刻返回，延误临床诊断和治疗。因此建议及早进行新生儿期筛查。
9．脑瘫儿的远期预后：最近在英国完成的调查表明，脑瘫儿20岁时生存者约87％，30岁时生存者女性略高为85％，男性为83％。出生体重<1500S者20岁及30岁时还生存者均为92％，而体重在1500～2499g者分别为90％和86％，体重≥2500g者分别仅为85％及81％，原因可能与出生大的婴儿后遗症反而比低出生体重儿多而严重有关，死亡原因多数为呼吸道感染，智商＜50分者10、20、30岁时的生存率分别为82％、67％及60％，而无智障或智障不明显者生存率则分别为99％、98％及97％，可见智障也为影响预后的重要因素。
三、小结
随着社会经济生活的改善和医学科学的长足进步，有关脑瘫的病因正在日益深化。已有循证医学证据表明，约1/3的脑瘫并非由包括窒息在内的分娩因素引起，应当改变脑瘫主要是产科因素和“阿氏评分低”引起的固定模式，注意到遗传因素、胎儿感染、多胎妊娠、早产(尤其是ELBW)、高胆等因素的存在，异常胎儿更易受到分娩时缺氧/缺血的影响，在生后出现神经症状时，将有病胎儿随意诊断为脑瘫易引起。家长误解甚至引发医患纠纷，事先的相互理解及准确的病因诊断对患儿、家长及医生都是有益的，也是必要的。
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