硝酸酯类药物的临床应用
硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已130余年。在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的一类药物。目前硝酸酯类药物主要有以下三种：硝酸甘油(NTG)、二硝酸异山梨醇酯(ISDN)和5-单硝酸异山梨醇酯(5-ISMN)。1 硝酸酯类药物的药理作用
硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们具备释放一氧化氮(NO)的能力。NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸(cGMP)含量、降低Ca2+浓度等途径，产生各种药理作用：(1)小剂量扩张静脉系统，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；(2)中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环；(3)大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷；(4)抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治疗各种血栓栓塞性疾病；(5)当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；(6)抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室结构。
2000年Niemeyer等总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：扩张冠状动脉；降低心脏前、后负荷；重新分布血流；治疗高血压危象；用于成人呼吸窘迫综合征；抑制血小板聚集；抑制低密度脂蛋白过氧化；保护血管内皮等。
2 硝酸酯类药物的耐药性
硝酸酯类药物作用时间较短，故长效缓释硝酸酯类制剂和持续释放制剂应运而生，但随之而来的耐药性问题又限制了其应用，使治疗价值降低。近年常有硝酸酯类药物因耐药而使其治疗价值降低的相关报道，应引起重视。具体表现为连续用药48～72h后,其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。临床上即表现为患者对同一剂量的硝酸酯类药物的临床效应下降或消失,必须增加剂量或合并其他措施(如短暂停药)才能维持原来的效应。
2.1 硝酸酯类药物的交叉耐药性 不同制剂或不同给药途径之间均可发生交叉耐药,如用硝酸甘油贴膜产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象,这是因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为NO而发挥药物作用的。
2.2 产生耐药的机理 目前对此的研究较多，可能的解释包括巯基耗竭学说、神经激素激活学说、超氧阴离子增加学说、血管活性物质敏感性增高学说和血管内容量扩张学说，但均需进一步验证。但无论如何，其耐药性产生的临床表现显示硝酸酯类应用的最大限制是不能持续而无间隙时间的给药。
3 硝酸酯类药物剂型分类及特点
根据硝酸酯类药物的药代动力学可分为快速起效制剂和中、长效制剂，可依照不同的临床需要选用不同的制剂和给药途径。
3.1 快速起效的制剂
3.1.1 舌下制剂 特点是起效快，作用时间短，没有肝脏的首过代谢作用，主要用于缓解心绞痛发作及减轻左心衰竭、肺水肿症状。如硝酸甘油片、消心痛片等。
3.1.2 静脉给药制剂 特点是起效快，作用恒定，易于调节剂量，没有肝脏的首过代谢。可用于不稳定型心绞痛、急性心梗、急性心力衰竭及肺水肿等疾病的治疗，如欣康注射液、异舒吉注射液等。静脉制剂直接作用于血管内皮，渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。
3.2 中、长效制剂 主要应用于冠心病的长期治疗，预防心绞痛的发作。
3.2.1 口服制剂 硝酸甘油口服生物利用度非常低，不足10%，故普通制剂很少用于口服；二硝酸异山梨醇酯半衰期为30～40min，口服生物利用度也偏低；5-单硝酸异山梨醇酯半衰期长，口服没有肝脏的首过消除作用，生物利用度可达100%。如长效异乐定缓释胶囊、欣康片等。
3.2.2 贴片制剂 可持续释放药物，无肝脏首过代谢。
4 硝酸酯类合理使用
硝酸酯类药物虽可产生耐药性，但它又区别于抗生素的耐药性，这种耐药性的发生与临床使用的药物类型和剂型无密切关系，而与使用方法和剂量密切相关，因此临床使用时应该注意其用药方法。只要不持续性用药或有一个较长时间的用药间歇期，其耐药性可迅速消除，从而恢复其治疗效果。
4.1 小剂量给药 尽量用最小有效的剂量维持临床疗效，最好对治疗药物进行检测。改变常规给药次数，每日剂量分2～3次给药较分4次给药更合理。
4.2 间歇给药 间歇给药主要是为了提供无硝酸酯间期，即24h内至少有6h的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。但部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用β-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂。
4.3 逐渐增量给药 对已发生硝酸酯耐药性的冠心病病人，改用硝酸甘油舌下含服能恢复其抗心肌缺血作用。给冠心病心衰病人硝酸异山梨酯40mg、80mg和120mg，递增给药，每6h 1次，继之停用12h后再给药能预防早期耐药性的产生。
4.4 与其他药物联合应用
4.4.1 联合ACEI ACEI与硝酸酯类合用,虽不能增强硝酸酯类扩张血管的作用,但可有效防止其耐药性的发生。
4.4.2 联合β-受体拮抗剂或钙离子拮抗剂 两者有协同作用，可增加疗效。
4.4.3 联合参麦注射液 据报道，参麦注射液联合硝酸酯类药物静脉滴注在治疗不稳定型心绞痛中有显著疗效。
4.4.4 与洋地黄和(或)利尿剂合用 治疗慢性心力衰竭。
4.4.5 与阿司匹林合用 可减少硝酸甘油在肝脏的消除，使硝酸甘油血药浓度升高。
4.4.6 与乙酰半胱氨酸合用 因有巯基的提供，可减轻硝酸酯类的耐受性。
4.5 选药原则 临床上硝酸酯类药物是治疗稳定型心绞痛的首选药，可控制急性发作，应舌下含服或气雾吸入，如需多次含服可采用口服制剂以及透皮制剂，为防止产生耐受性，可间断使用。对于发作频繁的心绞痛，宜采用静脉给药的方式。对于急性心肌梗死者提倡早期应用，可降低前壁心肌梗死的病死率，如果用药中出现耐受性可同时舌下含服硝酸甘油，但必须注意用量，过量可造成血压过低，使心肌进一步缺血。急性心力衰竭的病人应采用静脉给药，慢性心功能不全者可采用长效制剂，需与强心药物合用。
5 结论
硝酸酯类药物在体内具有扩张外周血管和冠脉的作用，尤其是对静脉血管和较大的冠脉分支有较高的选择性，又是强有力的抗血小板聚集抑制剂，这些作用无疑在心血管疾病的治疗中发挥不可忽视的重要作用。此外，NO被发现具有心血管系统以外的作用，如阻断痛觉系统，抑制肿瘤生长及可能预防糖尿病的并发症。可见硝酸酯类药物随着临床研究证据的增多，可能在医学治疗的各个领域起越来越重要的作用。
鉴于目前对该类药物的研究不断深入和发展，临床医生应根据病人个体情况的不同，适当调整给药时间与剂量，以达到最佳疗效和最小的不良反应。
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作者单位： 200025 上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科
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